Také nádory prsou mohou být vhodnou indikací cílené imunoterapie

Imunitní buňky v nádorovém mikroprostředí

Imunoeditace patří mezi znaky společné různým nádorovým onemocněním. Jak se nádor vyvíjí, v jeho stromatu mohou převládnout imunosupresivní buňky: regulační T lymfocyty (T_reg), makrofágy asociované s nádorem (TAM), myeloidní supresorové buňky (MDSC) a T_H2 lymfocyty.

V poslední době jsou intenzivně studovány právě lymfocyty infiltrující nádor (TIL). U karcinomu prsu jsou TIL považovány za možný prognostický a prediktivní biomarker. Asi 13−30 % všech karcinomů prsu lze zařadit do skupiny s převahou lymfocytů ve stromatu (LPBC –⁠ lymphocyte predominant breast cancer). Jedná se o nádory, které obsahují > 50−60 % TIL ve stromatu.

Prediktivní a prognostické vlastnosti

Rozsáhlou analýzu významu TIL provedla Německá skupina pro výzkum karcinomu prsu (German Breast Group). Němečtí výzkumníci analyzovali bioptáty 3771 pacientek léčených v rámci několika klinických studií různými režimy neoadjuvantní chemoterapie. Pomocí výsledků vyšetření sdružili karcinomy prsu do 3 skupin:

• s vysokým podílem TIL (tj. LPBC): 60−100 % stromatu,
• se středním podílem TIL: 11−59 % stromatu,
• s nízkým podílem TIL: 0−10 % stromatu.

LPBC byly četnější u triplenegativních (30 %) a HER2⁺ karcinomů (19 %). Analýza potvrdila prediktivní potenciál TIL a také závěry předchozích výzkumů –⁠ vyšší množství TIL předpovídalo lepší odpověď na léčbu. Patologické kompletní remise (pCR) dosáhlo 20 % případů s nízkým podílem TIL, 27 % se středním a 44 % případů s LPBC (p = 0,0001).

Zkoumán byl rovněž prognostický potenciál, a to s využitím klinických dat 2570 pacientek. U triplenegativního karcinomu prsu byl vyšší podíl TIL spojen s delším přežitím bez známek onemocnění (DFS) i celkovým přežitím (OS). U HER2⁺ pacientek byl vyšší podíl TIL spojen pouze s delším DFS. U HER2^– pacientek byl potom s delším přežitím překvapivě spojen naopak nízký podíl TIL ve stromatu.

Imunitní kontrolní body

V kontextu cílené imunoterapie je často studována exprese molekul imunitních kontrolních bodů. Nedávno provedená studie s účastí 110 pacientek s karcinomem prsu ukázala, že 23,6 % nádorů exprimovalo PD-L1 (ligand 1 receptoru programované buněčné smrti). Častějšími molekulárními subtypy byly opět triplenegativní (42,9 %) a HER2⁺ subtypy (luminální B [41,7 %] a HER2⁺ karcinom [29,4 %]), oproti tomu luminální A subtyp (ER⁺/PR⁺, HER2^–) exprimoval PD-L1 jen v 9,3 % případů.

Cílená imunoterapie karcinomu prsu atezolizumabem

Atezolizumab je monoklonální protilátka proti PD-L1 používaná zatím v léčbě urotelového a nemalobuněčného plicního karcinomu.

Časné fáze výzkumu

Atezolizumab byl v klinickém hodnocení fáze I podáván 112 pacientkám s pokročilým nebo metastatickým triplenegativním karcinomem prsu. Míra objektivní odpovědi (ORR) činila 10 %, 13 % potom ve skupině s pozitivitou exprese PD-L1. Kompletní a parciální remise dohromady se stabilizací onemocnění dosáhlo celkem 30 % pacientek a 58 % těch, kterým byla studijní medikace podávána v 1. linii léčby. Celkové přežití (OS) činilo 9,3 měsíce. U pacientek s odpovědí na léčbu ovšem medián trvání odpovědi dosáhl nadějných 21,1 měsíce.

Atezolizumab byl zkoušen také v kombinaci s anti-VEGF protilátkou bevacizumabem a/nebo paklitaxelem (konjugovaným s nanočásticemi albuminu, nab-paklitaxel) u pacientek s pokročilým nebo metastatickým triplenegativním karcinomem prsu. Potvrzená ORR v celém souboru pacientek dosáhla 41,7 %. U žen, které byly léčeny kombinací atezolizumabu s nab-paklitaxelem, bylo dosaženo ORR 66,7 % při podávání studijní léčby v 1. linii. Z nejčastějších nežádoucích příhod (stupeň ≥ 3) souvisejících se studijní medikací se vyskytovaly ty hematologické –⁠ neutropenie (41 %), trombocytopenie (9 %) a anémie (6 %).

Předregistrační studie

Ačkoliv je klinický výzkum využití inhibitorů imunitních kontrolních bodů u karcinomu prsu teprve v začátcích a zůstává řada nevyjasněných otázek, probíhají již i klinická hodnocení fáze III, a to především s populací nemocných s triplenegativním karcinomem. Přehled probíhajících studií s atezolizumabem uvádí tabulka níže.

Tab. Běžící klinická hodnocení fáze III s atezolizumabem u triplenegativního karcinomu prsu

Závěr

V současnosti je vysoké množství TIL v nádorovém mikroprostředí u triplenegativních a HER2⁺ karcinomů prsu považováno za robustní prediktivní a prognostický biomarker. Moderní imunoterapie i u tohoto nádoru přináší určité subpopulaci léčených pacientek dlouhodobé remise nebo alespoň stabilizaci onemocnění. Jasnější postavení imunoterapie v léčbě karcinomu prsu –⁠ nebo přinejmenším v léčbě triplenegativního subtypu –⁠ bude brzy vyjasněno díky prvním výsledkům klinických studií fáze III.

(jam)

Zdroj: de la Cruz-Merino L., Palazón-Carrión N., Henao-Carrasco F. et al. New horizons in breast cancer: the promise of immunotherapy. Clin Transl Oncol 2018; Jun 18, doi: 10.1007/s12094-018-1907-3 [Epub ahead of print].