Postižení skeletu je běžnou komplikací metastatického karcinomu prostaty a je spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje kostních příhod, které mají negativní vliv na kvalitu života a dobu přežití nemocných. V prevenci a terapii kostních komplikací se uplatňuje několik různých lékových skupin, mezi něž patří například bisfosfonáty, monoklonální protilátky (denosumab) či radiofarmaka (radium-223).
Karcinom prostaty je nejčastější zhoubné nádorové onemocnění mužů v České republice. Podle statistik je v době diagnózy postiženo metastázami pouze asi 6 % nemocných, v době úmrtí se však metastatické postižení kostí nachází až u 90 % nemocných. Při léčbě metastatického karcinomu prostaty je metodou volby androgen-deprivační terapie (chemická či chirurgická kastrace). I přes počáteční úspěchy hormonální terapie však u téměř všech pacientů časem dochází k progresi onemocnění se vznikem kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Pacienti jsou tak ohroženi rozvojem kostních příhod (skeletal-related events [SREs]), mezi něž se řadí patologické fraktury, kompresivní kořenové syndromy nebo nutnost radioterapie či chirurgického zákroku v důsledku kostního postižení. Tyto komplikace se přitom rozvinou přibližně u poloviny nemocných, kteří nepodstupují léčbu látkami cílenými na osteoklasty. Cílem literární rešerše provedené v říjnu 2014 bylo ozřejmit biologii kostních metastáz a výsledky klinických studií zabývajících se jejich léčbou.
Ačkoliv kostní metastázy karcinomu prostaty vykazují na zobrazovacích metodách osteoblastickou aktivitu, tvorba dceřiných ložisek je asociována se zvýšenou aktivitou osteoblastů i osteoklastů. Proto se v případě karcinomu prostaty hojně využívají léky zaměřené na potlačení funkce osteoklastů, mezi něž patří zejména bisfosfonáty a denosumab. Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se v místech, kde je kost metabolicky aktivní, váže na RANKL a jeho blokádou inhibuje osteoklastogenezi. V případě metastatického karcinomu prostaty byl také zjištěn pozitivní účinek některých radiofarmak. Například terapie radiem-223 emitujícím záření α-částice vedla k prodloužení doby přežití u jedinců s metastatickým karcinomem prostaty.
Denosumab vykazuje podle studií výraznější účinky oproti zoledronátu. Jejich účinek byl porovnán v klinické studii fáze III, jíž se zúčastnilo 1904 pacientů. Ti byli náhodně rozděleni do dvou skupin, přičemž jedna skupina podstoupila terapii 4 mg zoledronátu intravenózně a druhá skupina 120 mg denosumabu subkutánně; oba léky byly podávány jednou za 4 týdny. Denosumab oddálil dobu vzniku první kostní příhody o 18,1 % (20,7 vs. 17,1 měsíce; hazard ratio [HR] 0,82; 95% CI 0,71–0,95; p = 0,0002). V případě terapie denosumabem došlo po 13 týdnech k výraznějšímu poklesu kostního izoenzymu alkalické fosfatázy (−7,9 vs. −4,8 %; p < 0,0001) a poklesu poměru mezi markerem kostní resorpce N-terminálního telopeptidu kolagenu typu I a močovým kreatininem (−40,3 vs. −28,4 %; p < 0,0001). Celková doba přežití a doba přežití bez progrese onemocnění se mezi terapeutickými skupinami nelišila.
Denosumab byl také hodnocen z hlediska prevence kostních metastáz u dosud nemetastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Ve studii, jež zahrnovala 1432 pacientů, došlo při terapii denosumabem oproti placebu k prodloužení doby přežití bez vzniku kostních metastáz o 4,3 měsíce (29,5 vs. 25,2 měsíce; HR 0,85; 95% CI 0,73–0,98; p = 0,028). Navzdory této skutečnosti nebyl poměr rizika a benefitů tohoto léčiva americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA) tehdy považován za dostačující.
Pochopení molekulárněbiologických regulací a mikroprostředí kostních metastáz vedlo k vývoji a schválení několika nových léčiv. Podle současných výsledků látky ovlivňující kostní resorpci, tj. bisfosfonáty a denosumab, snižují riziko rozvoje kostních příhod. Denosumab přitom vykazuje silnější účinky než bisfosfonáty. Terapie radiem-223 zvyšuje šance na přežití a snižuje riziko rozvoje symptomatických kostních příhod. Volba příslušné léčebné metody se odvíjí od několika různých faktorů, přičemž klíčovou roli hraje biologické chování a pokročilost základního onemocnění. V současnosti tedy neexistuje jednoznačný postup, data z klinických studií například naznačují pozitivní výsledky při kombinaci léků ovlivňujících kostní resorpci a radia-223 nebo docetaxelu.
(holi)
Zdroj: Gartrell B. A. et al. Metastatic prostate cancer and the bone: significance and therapeutic options. Eur Urol 2015 Nov; 68 (5): 850−858; doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.039.
