Skelet je jedním z nejčastějších míst nádorové diseminace. Kostní metastázy jsou zdrojem závažné morbidity: působí bolest, omezují hybnost, snižují celkovou kvalitu života. Mohou vést k patologickým frakturám, syndromu míšní komprese a k hyperkalcemii. Kromě protinádorové léčby se v léčbě kostních metastáz využívají jako součástí komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby látky ovlivňující metabolismus kostí (bone modifying agents [BMA]).
BMA registrované v ČR k léčbě kostní nádorové choroby jsou bisfosfonáty (ibandronát, klodronát, pamidronát, a zoledronát) a monoklonální protilátka denosumab. Podávání BMA vede k redukci komplikací nádorového postižení skeletu (tzv. skeletal related events [SRE]), mezi něž patří patologické fraktury, míšní komprese, nutnost paliativní radioterapie, nutnost operačního řešení a nádorová hyperkalcemie.
BMA obecně snižují riziko SRE a vedou ke zmírnění kostní bolesti. Podle Modré knihy České onkologické společnosti ČLS JEP by podávání BMA mělo být zahájeno bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na rtg nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v léčbě pokračovat i při výskytu SRE. Optimální délka terapie není stanovena. Ukončit léčbu je třeba při výrazném zhoršení celkového stavu. Ve většině klinických studií s bisfosfonáty byly pacienti léčeni a sledováni po dobu 2 let. V individuálních případech je možné v terapii pokračovat delší dobu. Denosumab byl bezpečně podáván ve studii trvající asi 5 let.
Denosumab se podává subkutánně. Bisfosfonáty jsou k dispozici k perorálnímu užití ve formě tablet (ibandronát, klodronát) nebo k intravenóznímu podání (všichni zástupci). Při dlouhodobé léčbě nádorové kostní nemoci je důležitá compliance pacientů. V mezinárodních doporučených postupech je u bisfosfonátů upřednostňováno podání parenterální před perorálním. To může být komplikováno např. velikostí tablet, nutností užívat lék nalačno nebo gastrointestinálními nežádoucími účinky. Perorální formy by měly být voleny u pacientů, kteří jim sami dávají přednost.
BMA jsou poměrně dobře snášeny, ale přesto se při jejich užívání mohou vyskytnout některé klinicky významné nežádoucí účinky. Patří mezi ně renální toxicita, symptomy reakce akutní fáze, gastrointestinální symptomy, hypokalcemie a osteonekróza čelisti.
Renální toxicita byla popsána u intravenózně podávaných bisfosfonátů. Denosumab není vylučován ledvinami, proto při jeho podávání není nutné monitorovat renální funkce ani upravovat dávku v závislosti na clearance kreatininu jako např. u pamidronátu a zoledronátu.
Reakce akutní fáze je řada symptomů podobných chřipce (subfebrilie až febrilie, leukocytóza, myalgie, pocit únavy apod.). Frekvence tohoto syndromu se u parenterálních bisfosfonátů pohybuje v rozmezí 20–30 %, u denosumabu se tato reakce vyskytla v 8,7 % případů.
Při perorálním podání bisfosfonátů se mohou objevit pocity břišního dyskomfortu, flatulence a průjmy, vzácněji ulcerace jícnu, žaludku a tlustého střeva. Absorpce bisfosfonátů je výrazně snížena při současnému příjmu potravy, proto je nutné užívat je nalačno, dostatečně je zapíjet vodou a stravu přijímat nejdříve za 30–60 minut (v závislosti na volbě preparátu).
Osteonekrózu čelisti je třeba považovat za nežádoucí účinek bisfosfonátů i denosumabu. Incidence kolísá v rozmezí 1–10 % (častější je u mnohočetného myelomu než u ostatních solidních nádorů) v závislosti na použité BMA a na délce užívání BMA. Všichni pacienti by měli být před zahájením léčby pomocí BMA stomatologicky vyšetřeni a dále je vhodné provádět pravidelné kontroly.
Léčba pomocí BMA může vést k vzniku hypokalcemie, proto je třeba plazmatické koncentrace vápníku v průběhu terapie kontrolovat. Doporučena je souběžná suplementace vápníku (500 mg až 1 g/den) a vitaminu D3 (400–800 IU/den).
Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která inhibuje kostní resorpci cestou blokování ligandu pro receptor aktivující nukleární faktor κB (RANK ligand [RANKL]), což je klíčový mediátor funkce, formace a přežívání osteoklastů. Je indikován v prevenci kostních příhod u dospělých s metastázami solidních nádorů do kosti, pro léčbu postmenopauzální osteoporózy a k terapii postižení kosti v důsledku protinádorové léčby (cancer treatment induced bone loss [CTIBL]) u mužů s karcinomem prostaty, kteří jsou léčeni androgen-deprivační terapií. Novou indikací je konzervativní léčba velkobuněčného kostního nádoru dospělých a dospívajících.
Účinnost denosumabu v prevenci SRE byla prokázána ve 3 mezinárodních studiích (celkem více než 5700 pacientů) u nemocných s metastatickým nádorem prostaty a prsu a dalšími solidními nádory. Subkutánně podávaný denosumab (120 mg po 4 týdnech) prokázal vyšší účinnost oproti intravenóznímu zoledronátu (4 mg po 4 týdnech) při srovnání času do první SRE. Dvě studie fáze III u pacientů s nádorem prostaty a prsu prokázaly lepší účinnost (superioritu) denosumabu ve srovnání se zoledronátem v době do nástupu první a dalších SRE v průběhu studie. Denosumab snížil v přímém srovnání se zoledronátem ve studii fáze III riziko prvního SRE o 18 % (p = 0,008) a riziko prvního a dalších SRE o 18 % (p = 0,008) u pacientů s nádorem prostaty.
BMA snižují riziko komplikací nádorového postižení skeletu a vedou ke zmírnění kostní bolesti. Podávání BMA by mělo být u karcinomu prostaty zahájeno bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu. Studie prokázaly superioritu denosumabu ve srovnání se zoledronátem v době do nástupu prvního a dalších SRE.
(blu)
Zdroj: Farmakoterapie kostní nádorové nemoci. Modrá kniha České onkologické společnosti ČLS JEP. 22. aktualizace. Masarykův onkologický ústav Brno 2016: 196−202. Dostupné na: http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/29-farmakoterapie-kostni-nadorove-nemoci
