Karcinom prostaty zakládá metastázy nejčastěji v kostech. Jedná se převážně o osteoblastická ložiska, přičemž může být detekovatelná i osteoklastická aktivita. Zvýšení osteoklastické aktivity je spojeno s vyšším rizikem kostních komplikací, progrese nemoci a úmrtí. Z tohoto důvodu je léčba cílená na potlačení aktivity osteoklastů racionálním přístupem ke snížení rizika kostních komplikací souvisejících s nemocí, kostních metastáz a fraktur spojených s léčbou. Jednou z těchto terapeutických možností je i denosumab.
Signální cesta RANK (receptor activator of nuclear factor κB) je zásadní v diferenciaci, aktivaci a přežití osteoklastů. RANK, řadící se do superrodiny receptorů TNF (tumor necrosis factor), je exprimován na osteoklastech. Je aktivován pomocí RANKL (ligand RANK), který je exprimován na stromálních buňkách kostní dřeně a osteoblastech. Vazba RANKL na RANK navozuje diferenciaci osteoklastů z jejich prekurzorů.
Denosumab je plně humánní monoklonální IgG2 protilátka vůči RANKL vážící se k němu s extrémně vysokou afinitou. Výsledkem je blokáda diferenciace osteoklastů.
Ve dvojitě zaslepené multicentrické studii prováděné na 1901 jedincích s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a kostními metastázami byl části z nich podáván denosumab v dávce 120 mg s. c. každé 4 týdny a druhým byla podávána kyselina zoledronová v dávce 4 mg i. v. každé 4 týdny. V závěru studie bylo prokázáno, že denosumab zpomaluje vznik kostních komplikací efektivněji než kyselina zoledronová a snižuje také výskyt vícečetných kostních komplikací. Celkové přežití, čas do progrese nemoci a výskyt nežádoucích účinků byly u obou přípravků obdobné.
Randomizovaná multicentrická placebem kontrolovaná studie ve fázi III klinického testování zahrnula 1432 jedinců s kastračně rezistentním karcinomem bez metastatického postižení s vysokým rizikem vzniku kostních metastáz. To je charakterizováno hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) ≥ 8 μg/l nebo časem zdvojnásobení hladiny PSA < 10 měsíců, eventuálně obojím. Jedincům bylo každé 4 týdny podáváno buď placebo s. c., nebo 120 mg s. c. denosumabu. Ten ve srovnání s placebem výrazně prodloužil jejich dobu přežití bez kostních metastáz (cca o 4,2 měsíce). Celkové přežití se mezi oběma skupinami nelišilo. Výskyt nežádoucích účinků s výjimkou osteonekrózy čelisti a hypokalcemie se mezi skupinami rovněž výrazně nelišil. U 33 (5 %) pacientů na denosumabu došlo k rozvoji osteonekrózy čelisti, přičemž u skupiny s placebem se tato komplikace neobjevila. Hypokalcemie se objevila u 12 (2 %) pacientů s denosumabem a u 2 (< 1 %) s placebem.
V jiné studii prováděné na 1468 pacientech na androgen deprivační terapii s uvažovaným vysokým rizikem vzniku fraktur (jedinci ve věku > 70 let s nízkou hodnotou kostní hustoty [BMD] nebo s osteoporotickou zlomeninou v předchozí anamnéze). Nemocným bylo podáváno buď placebo, nebo 60 mg denosumabu s. c. po dobu 3 let. V porovnání s placebem byla ve skupině s denosumabem výrazně vyšší hodnota BMD bederních obratlů (o 6,7 %), kyčle (o 4,8 %), krčku femuru (o 3,9 %) a distální třetiny radia (o 5,5 %). Kromě toho denosumab v průběhu 3 let snížil incidenci nových fraktur obratlů o 62 %. Výskyt fraktur v jakékoliv lokalizaci byl ve skupině s denosumabem nižší o 28 %, výskyt mnohočetných fraktur byl v této skupině redukován dokonce o 72 %. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný.
Z výsledků uvedených studií plyne, že denosumab efektivně a bez významně zvýšeného rizika rozvoje nežádoucích účinků zpomaluje rozvoj kostního postižení u nemocných s karcinomem prostaty. Může tedy zvýšit i kvalitu života těchto nemocných.
(ivh)
Zdroje:
1. Lee R. J., Saylor P. J., Smith M. R. Treatment and prevention of bone complications from prostate cancer. Bone 2011; 48 : 88–95; doi: 10.1016/j.bone.2010.05.038.
2. Smith M. R., Saad F., Coleman R. et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012 Jan 7; 379 (9810): 39−46; doi: 10.1016/S0140-6736(11)61226-9.
