Osimertinib je perorálním ireverzibilním EGFR-TKI 3. generace. Je aktuálně jediným přípravkem z řady EGFR-TKI účinným i v případě mutace EGFR T790M, která vede k rezistenci nádorových buněk vůči léčbě ostatními EGFR-TKI.
Primární analýza dat ze studie FLAURA k červnu 2017 prokázala delší dobu přežití bez progrese onemocnění (PFS) (18,9 měsíce; 95% interval spolehlivosti [CI] 15,2−21,4) u pacientů léčených osimertinibem ve srovnání s kontrolním ramenem s ostatními EGFR-TKI (10,2 měsíce; 95% CI 9,6−11,1). Poměr rizik (HR) doby do progrese nebo úmrtí mezi oběma skupinami činil 0,46 (95% CI 0,37−0,57; p < 0,001). Účinnost osimertinibu byla prokázána rovněž u pacientů s NSCLC s generalizací v CNS, kde osimertinib prokázal snížení rizika progrese v CNS o 52 % (HR 0,48; 95% CI 0,26−0,86; p = 0,014).
Zhruba o 2 roky později již byla data z této studie dostatečně zralá i pro zhodnocení vlivu osimertinibu na celkové přežití (OS). V závěru roku 2019 byla tato analýza poprvé publikována v prestižním periodiku The New England Journal of Medicine.
FLAURA je globální randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze III, do které byli zařazeni dospělí pacienti s pokročilým NSCLC s mutací EGFR, kteří nepodstoupili žádnou dřívější systémovou a EGFR-TKI léčbu pokročilého NSCLC. Do studie byli zařazeni také nemocní s metastatickým postižením mozku, pokud byl jejich neurologický stav stabilní.
Účastníci byli randomizováni do dvou skupin. První skupina byla léčena osimertinibem v dávce 80 mg/den, srovnávací skupina dostávala jiný EGFR-TKI (gefitinib v dávce 250 mg/den nebo erlotinib v dávce 150 mg/den). Celkové přežití, tedy doba od randomizace do úmrtí z jakékoliv příčiny, bylo klíčovým sekundárním cílem (endpointem) studie. Jeho analýza byla provedena Kaplanovou-Meierovou metodou s použitím log-rank testu. Pacienti byli stratifikováni podle etnického původu (asijský vs. neasijský) a typu mutace EGFR (Ex19del/L858R). Pro analýzu OS v těchto i dalších předdefinovaných podskupinách byl použit Coxův model proporcionálních rizik.
V průběhu studie byl umožněn přechod pacientů ze srovnávací EFGR-TKI skupiny k open-label léčbě osimertinibem, jestliže u nich byla radiologicky prokázaná progrese onemocnění a následně byl potvrzen pozitivní mutační status EGFR T790M.
Randomizováno bylo celkem 556 pacientů. Medián celkové doby přežití pacientů léčených osimertinibem činil 38,6 měsíce (95% CI 34,5–41,8), u pacientů ze srovnávací skupiny to bylo 31,8 měsíce (95% CI 26,6–36,0). Poměr rizik (HR) úmrtí mezi těmito dvěma skupinami byl 0,80 (95,05% CI 0,64–1,00; p = 0,046). Výsledky byly konzistentní napříč všemi predefinovanými podskupinami.
Po 3 letech od zahájení léčby užívalo původní léčbu 28 % pacientů ze skupiny léčené osimertinibem a pouze 9 % ze srovnávací skupiny. Medián expozice účastníků studie činil 20,7 měsíce pro osimertinib a 11,5 měsíce pro ostatní EGFR-TKI. Výskyt nežádoucích příhod 3. a vyššího stupně byl konzistentní s výskytem nežádoucích příhod v době primární analýzy a i přes delší dobu expozice osimertinibem byly zaznamenány u 42 % pacientů ze skupiny léčené osimertinibem a u 47 % pacientů ze srovnávací skupiny.
Studie FLAURA poskytuje rovněž data o četnosti užití osimertinibu v léčbě 1. linie a jeho následném použití ve 2. linii. U pacientů z kontrolního ramene (gefitinib/erlotinib) bylo po potvrzené progresi a pozitivitě mutace T790M povoleno přejít na léčbu osimertinibem. Z 277 pacientů z kontrolní skupiny jich 85 (31 %) dostalo osimertinib jako léčbu 2. linie. Tato četnost odpovídá zjištěním z dřívějších studií provedených v podmínkách běžné klinické praxe, ve kterých se potvrdilo, že pouze < 30 % pacientů s EGFRm NSCLC po progresi na léčbě 1. či 2. generací EGFR-TKI mělo možnost profitovat z léčby osimertinibem ve 2. linii, např. z důvodu absence léčby ve vyšších liniích, netestování mutace T790M nebo falešně negativních výsledků testování.
Osimertinib prodloužil celkové přežití pacientů ze studie FLAURA o 6,8 měsíce. To vedlo k redukci rizika úmrtí o 20 % ve srovnání s terapií jinými EGFR-TKI (gefitinib/erlotinib), a to i přesto, že 85 pacientů ze srovnávací skupiny přešlo v průběhu studie na léčbu osimertinibem. Bezpečnostní profil osimertinibu v této indikaci byl srovnatelný s jinými EGFR-TKI, a to i přes skutečnost, že expozice pacientů lékem byla v případě osimertinibu významně větší. Tato data podporují použití osimertinibu jako preferovanou 1. linii léčby pro pacienty s pokročilým EGFRm NSCLC.
Dle aktuálních doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) a americké National Comprehensive Cancer Network (NCCN) je osimertinib jediným preferovaným lékem v léčbě 1. linie u pacientů s pokročilým EGFRm NSCLC.
Rovněž pokud v průběhu léčby látkami z 1. či 2. generace EGFR-TKI (gefitinib, erlotinib, afatinib) dojde k progresi onemocnění, ESMO doporučuje cílené molekulární testování a v případě prokázání mutace EGFR T790M nasazení osimertinibu. Jedná se v současné době o jediný EGFR-TKI inhibující EGFR i za přítomnosti této mutace. Nasazení osimertinibu u pacientů s progresí onemocnění po léčbě jiným EGFR-TKI a s prokázanou mutací T790M doporučuje rovněž NCCN.
(alz)
Zdroje:
1. Ramalingam S. S., Vansteenkiste J., Planchard D. et al.; FLAURA Investigators. Overall survival with osimertinib in untreated, mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020 Jan 2; 382 (1): 41−50, doi: 10.1056/NEJMoa1913662.
2. Roeper J., Falk M., Tiemann M. et al. Risk of not receiving 2nd line therapy is high in EGFR mt+ pts: real world data of certified lung cancer centers on treatment sequence in EGFR mt+ patients. Abstract e21220. American Society of Clinical Oncology, Chicago, 2018 Jun 1−5.
3. Reckamp K. L., Nieva J., Taylor A. et al. US real-world management of EGFR-mutated advanced NSCLC: prescribing and attrition data from first - to second-line treatment. IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC), Barcelona, 2019 Sep 7–10.
4. Seto T., Nogami N., Yamamoto N. et al. Real-world EGFR T790M testing in advanced non-small-cell lung cancer: a prospective observational study in Japan. Oncol Ther 2018; 6 : 203−215, doi: 10.1007/s40487-018-0064-8).
5. Chiang A. C., Fernandes A. W., Pavilack M. et al. Real world biomarker testing and treatment patterns in patients with advanced NSCLC receiving EGFR-TKIs. IASLC 19th World Conference on Lung Cancer (WCLC), 2018 Sep 23–26, Toronto.
6. Chua B., Tan E. H., Lim D. W. et al. Real world data on epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) use in advanced/metastatic non-small cell lung cancer. Abs 523P. Ann Oncol 2018; 29 (suppl. 9): ix150–ix169, doi: 10.1093/annonc/mdy425.
7. Griesinger F., Eberhardt W. E. E., Nusch A. et al. Patients with metastatic non-small cell lung cancer and targetable molecular alterations in Germany. ESMO 2019, Barcelona, 2019 Sep 27 – Oct 1.
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. Version 1.2020. National Comprehensive Cancer Network, 2019 Nov 6.
9. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. European Society for Medical Oncology, 2019 Sep 18.
