Mutace EGFR se vyskytuje u 10–20 % českých pacientů s NSCLC. Po 8–14 měsících léčby EGFR TKI 1. a 2. generace (afatinib, gefitinib, erlotinib) obvykle dochází k progresi vlivem vzniku rezistence. U 40–60 % pacientů s rezistencí vůči TKI 1. a 2. generace je prokázána mutace EGFR T790M. Mutace T790M vede k substituci aminokyseliny threoninu v pozici 790 za methionin. Výsledkem je omezení vazby TKI 1. a 2. generace, vazba osimertinibu však touto záměnou narušena není. Rezistence na samotný osimertinib je nejčastěji podmíněna mutací C797S v exonu 20.
Osimertinib je v České republice schválen pro použití v monoterapii k léčbě 1. linie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a také u pacientů s prokázanou mutací T790M. Přítomnost mutace EGFR T790M je nutné prokázat molekulárním vyšetřením bioptického vzorku nádorové tkáně, cirkulující nádorové DNA (ctDNA, tzv. tekutá biopsie), případně vyšetřením punktátu pleurálního výpotku. Osimertinib se podává perorálně 1× denně v dávce 80 mg.
Možnosti optimalizace diagnostického postupu při léčbě TKI byly analyzovány na souboru pacientů s NSCLC, kterým byl nasazen osimertinib převážně ve 2. linii léčby mezi květnem 2016 a červencem 2019 na Klinice plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc. Do analýzy byla zahrnuta vyšetření provedená k detekci progrese a sekundárních mutací, výkonnostní stav pacienta, subjektivní hodnocení symptomů pacienty při progresi, délka diagnostiky a doba přežití bez progrese (PFS) ve 2. linii léčby.
V průběhu léčby TKI 1. linie pacienti docházeli na kontroly v intervalu 1 měsíce, prováděná vyšetření zahrnovala skiagram hrudníku a standardní biochemické a hematologické testy včetně stanovení hladiny karcinoembryonálního antigenu (CEA) u těch, u nichž byla vstupně zaznamenána zvýšená hodnota CEA. V případě pozorované dynamiky CEA bylo provedeno vyšetření ctDNA na přítomnost mutací EGFR. U nemocných, kteří CEA neprodukovali, byla analýza ctDNA na mutace EGFR prováděna každé 3 měsíce nebo při suspektní progresi.
Analyzován byl soubor 12 pacientů s histologicky ověřeným NSCLC s mutací EGFR. 10 nemocných bylo osimertinibem léčených ve 2. linii, 1 ve 3. a 1 ve 4. linii terapie. U 1 z pacientů byla zachycena mutace T790M jako primární, u ostatních byla primární mutací delece exonu 19 (8 pacientů) nebo mutace L858R exonu 21 (3 pacienti). 10 pacientů mělo v době primární diagnózy zvýšené hodnoty CEA.
Vzestup hladiny CEA byl ukazatelem rozvoje rezistence na 1. linii léčby u 5 z 10 pacientů, kteří měli vstupně zvýšené hladiny tohoto parametru. Ze zbylých nemocných byla u 2 (neproducentů CEA) progrese zjištěna radiologicky a u dalších 5 pacientů (producentů CEA) se radiologické a klinické známky progrese objevily současně. Vyšetření ctDNA bylo provedeno u 8 pacientů a mutace T790M byla touto metodou detekována u 50 % z nich, ve všech případech byla současně pomocí ctDNA prokázána i primární mutace EGFR. U 4 pacientů analýza ctDNA neprokázala mutaci T790M ani primární mutaci EGFR; ti následně podstoupili bronchoskopii s opakovanou biopsií nádorové tkáně (2 pacienti) nebo punkci pleurálního výpotku (2 pacienti). Ve zbylých 4 případech proto byla mutace T790M zjištěna 1× z pleurální punkce (velký symptomatický výpotek) a 3× z bronchoskopické rebiopsie (šlo o nemocné bez možnosti vyšetření ctDNA).
U pacientů s již ukončenou následnou léčbou osimertinibem činila průměrná délka PFS 12,8 měsíce. 6 pacientů v terapii osimertinibem v době odeslání studie k publikaci ještě pokračovalo a průměrná délka léčby zatím činila 10,1 měsíce. Terapie osimertinibem byla dobře tolerovaná. Pacienti, kteří jsou dosud léčeni, žijí v průměru 29,6 měsíce (téměř všichni byli vstupně ve stadiu IV).
Optimalizace detekce sekundární mutace EGFR T790M, vedoucí k rezistenci na 1. linii léčby, je zásadní pro včasný záchyt pacientů, kteří mohou profitovat z terapie osimertinibem. Zkušenosti z českého souboru pacientů a ostatní doposud publikovaná data naznačují, že vyšetření ctDNA umožní detekovat sekundární mutaci T790M až u poloviny progredujících pacientů. Zásadně se tím snižuje počet nutných rebiopsií a celkové náklady na diagnostiku. V případě přítomnosti pleurálního výpotku se jako metoda volby jeví punkce výpotku vzhledem k vyššímu záchytu mutací T790M ve srovnání s ctDNA. Pravidelné kontroly hladiny CEA v intervalech 1–2 měsíců umožní zachytit progresi přibližně u poloviny pacientů. Časná detekce progrese onemocnění a potvrzení mutace T790M jsou předpokladem včasného nasazení osimertinibu a potenciálně tak i většího profitu pacientů z léčby se zachováním kvality života.
(alz)
Zdroj: Fischer O., Kultan J., Rozsívalová D., Kolek V., Drábek J. Osimertinib, mutace T790M a zkušenosti z klinické praxe. Farmakoterapie 2019; 15 (5): 676–682.
