Jaké možnosti léčby tedy aktuálně můžeme nabídnout pacientům s pokročilým NSCLC?
Za posledních 10 let jsme v terapii karcinomu plic významně pokročili. Více než kdy jindy je optimální volba léčby závislá na precizním stagingu a histopatologické diagnostice, ke které již neodmyslitelně patří jak imunohistochemie (PD-L1), tak i molekulárně genetické vyšetření (EGFR, ALK, ROS1 a další). S ohledem na výkonnostní stav pacienta, klinické stadium nemoci a mutační analýzu máme v 1. linii k dispozici imunoterapii (inhibitory imunitních kontrolních bodů – checkpoints), chemoterapii a v případě průkazu například aktivační mutace také cílenou léčbu, často ve formě tyrosinkinázového inhibitoru. Nedílnou součástí managementu zejména lokálně pokročilého karcinomu plic je radioterapie.
Jak vypadá základní schéma terapie?
Adekvátní léčebný postup a follow-up se vždy indikuje individuálně cestou zkušeného multidisciplinárního týmu. U lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic je standardem konkomitantní chemoradioterapie a při pozitivitě PD-L1 pak anti-PD-L1 látka durvalumab. U nemocných s kontraindikací k chemoradioterapií je možno při vysoké expresi PD-L1 žádat o úhradu pro anti-PD-1 látku cemiplimab.
U metastatického nemalobuněčného karcinomu plic bez terapeuticky významných mutací je v 1. linii standardem imunoterapie. K dispozici máme několik léčebných režimů s checkpoint inhibitory. U vysokých expresorů PD-L1 podáváme pembrolizumab (KEYNOTE-024) či atezolizumab (IMpower110) v monoterapii. V ostatních případech máme k dispozici kombinované režimy s chemoterapií a pembrolizumabem s ohledem na skvamózní (KEYNOTE-407) a neskvamózní (KEYNOTE-189) typ karcinomu. Další možností je kombinace nivolumabu a ipilimumabu s limitovanou iniciální chemoterapií (CheckMate 9LA) zejména u negativních expresorů se skvamózní histologií.
U pacientů s prokázanou terapeuticky využitelnou mutací u nemalobuněčného karcinomu plic je pak léčba individuálně řízena s ohledem na typ mutace a aktuálně dostupnou terapii, většinou v perorální formě. Obecně se uvádí, že s imunoterapií u těchto nemocných výraznějšího efektu nedosahujeme. V případě extenzivního stadia malobuněčného karcinomu plic je preferován kombinovaný režim chemoterapie a durvalumabu (CASPIAN).
Jaký je význam imunoterapie v léčbě NSCLC?
Jak bylo již řečeno, imunoterapie je aktuálně standardem léčby karcinomu plic. Výrazných úspěchů bylo dosaženo zejména v 1. linii léčby nemalobuněčného karcinom plic. Příkladem jsou 5letá data klinické studie KEYNOTE-024, která prokázala téměř dvojnásobné celkové přežití zapojených pacientů s pembrolizumabem oproti chemoterapii. Je však nutno dodat, že i přes výrazný posun v přežití nemocných se stále jedná o paliativní terapii.
Které mutace nacházíme u NSCLC?
Nemalobuněčný karcinom plic představuje velmi heterogenní onemocnění a je znám variabilitou genetických mutací, které jsou předmětem intenzivního zkoumání s cílem využití nových poznatků v terapii a predikci efektu léčby. Mutace detekujeme jak u skvamózního, tak u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic. Nicméně neskvamózní typ je z terapeutického hlediska významnější – mezi nejčastější známé mutace řadíme KRAS (25 %), EGFR (15 %), ALK, ROS1, HER2, BRAF, MET a NTRK. V některých případech je však terapie dostupná pouze u specifických mutačních variant jako například u KRASG12C či BRAFV600E.
Jaké jsou možnosti testování mutací u NSCLC a jak genetická analýza ovlivňuje volbu terapie?
Dle dosavadních českých guidelines je doporučeno testovat pouze minimum, tedy EGFR, ALK a ROS1. Metodou volby jsou potom jednotlivá vyšetření jako PCR, imunohistochemie a FISH. Řada pracovišť však již dobrovolně adaptovala rozšířené testovací panely sekvenování nové generace (NGS) s ohledem na mezinárodní doporučení (NCCN) a rostoucí počet efektních léčebných preparátů i pro jiné dosud nevyšetřované mutace. Nejčastěji testujeme bioptovanou tkáň, méně často pak vzorky tekuté biopsie.
Jak vyplývá z již dříve uvedeného, jedním z parametrů rozhodování o systémové léčbě je právě přítomnost či nepřítomnost genetických mutací. Je známo, že pacienti s mutacemi v EGFR a ALK obecně hůře odpovídají na imunoterapii a cílená terapie je pro ně jasná volba. Potřeba rozšířené analýzy mutací, jako je například KRAS, roste úměrně vývoji nových preparátů – viz sotorasib u KRASG12C.
Co se mění s dostupností specifických inhibitorů KRAS?
Sotorasib je potentní preparát, který rozšířil spektrum léčebných možností ve 2. linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic (CodeBreak 100). Nicméně se jedná pouze o pacienty s prokázanou mutací KRASG12C, která se zatím běžně reflexně netestuje. Věřím, že v indikovaných případech má terapie sotorasibem smysl, a proto je vhodné alespoň při selhání 1. linie léčby pacienta otestovat.
Jaké jsou nejčastější vedlejší účinky moderních léčebných režimů pro pokročilý NSCLC a jak se s nimi vypořádat?
Nežádoucí účinky jednotlivých režimů se mohou individuálně velmi lišit i s ohledem na komorbidity pacienta. V případě imunoterapie se jedná o imunitně podmíněné projevy, mezi které spadají například vyrážka, průjem, poruchy funkce štítné žlázy, ale i závažnější pneumonitidy či hepatitidy. Doba do projevu nežádoucích účinků bývá orgánově specifická a intenzita se liší případ od případu. Vzhledem k autoimunitnímu podkladu nežádoucích účinků jsou první volbou léčby kortikosteroidy. V případě fatálnějších situací pak pokročilá imunosupresiva.
U preparátů cílené léčby jednotlivých mutací je situace ještě individuálnější. Většina z nich je v tabletové formě (osimertinib, alektinib, sotorasib, krizotinib a další) a vstřebávají se v gastrointestinálním traktu. Typickým nežádoucím projevem bývá průjem, vyrážka, ale také elevace jaterních enzymů nebo prodloužený interval QT. Je třeba se řídit SPC jednotlivých preparátů. V managementu indikujeme podpůrnou terapii a případně redukujeme dávku.
Je personalizovaná léčba NSCLC snadná? Co je podmínkou terapie „šité na míru“ a s jakými úskalími se setkáváte?
Personalizovaná onkologická léčba rozhodně není snadná. Osobně si myslím, že je stále spíše nedosažitelná, nicméně přibližujeme se. Jedná se o komplexní metodiku založenou na velkém množství informací, jež zahrnují nejen výsledky provedených vyšetření, ale i poznatky ohledně obecné biologie nádorů, data k inovativním léčebným postupům a v neposlední řadě informace o pacientovi samotném. Multidisciplinární přístup je proto v tomto procesu esenciální.
Jaké trendy a inovace můžeme očekávat v následujících letech?
Na základě recentních dat a nových doporučení je zřejmé, že se poznatky a úspěchy systémové léčby z paliativních linii budou postupně implementovat do managementu časných stadií, kde je doposud velký prostor k podpoře kurativy. Věřím v intenzivnější zapojení imunoterapie v neoadjuvanci u lokálně pokročilých karcinomů a větší multimodálnost léčby obecně. Ve věci pokročilého karcinomu plic doufám v časné zapojení NGS do doporučených postupů a v posun k více personalizované léčbě. V nejbližších letech je také možno očekávat výsledky klinických studií, ve kterých je imunoterapie kombinována například s inhibitory PARP. Otázkou bude zejména toxicita a celkový přinos těchto kombinací pro pacienta.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
