Olaparib je inhibitorem skupiny lidských enzymů poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP-1, 2 a 3), jež se účastní reparace jednovláknových zlomů v DNA. Za normálních okolností se PARP v rámci mechanismu excize bází váže v místě jednovláknového zlomu DNA, změní konformaci, umožní reparaci za účasti dalších enzymů a následně disociuje z molekuly DNA. Navázání olaparibu na enzym PARP blokuje signalizaci a disociaci, enzym zůstává navázán na DNA. To v dalších replikacích vede ke kumulaci dvouvláknových zlomů. Tyto zlomy jsou v buňkách opravovány mechanismem homologní rekombinace.
Defekt tohoto reparačního mechanismu je nejčastěji zapříčiněn patogenní mutací genů BRCA1 či BRCA2. Nádorové buňky s mutací v těchto genech nedokáží dvouvláknové zlomy v DNA účinně opravovat „standardním způsobem“, aktivovány jsou tedy alternativní, méně přesné způsoby opravy. To zvyšuje genomovou nestabilitu nádorových buněk ve srovnání s normálními buňkami.
V České republice byl olaparib nejprve schválen v monoterapii pro udržovací léčbu pokročilého recidivujícího high-grade serózního karcinomu vaječníku, tuby a primárního peritoneálního karcinomu s prokázanou germinální či somatickou mutací v genu BRCA1 nebo BRCA2. Podmínkou pro zahájení léčby olaparibem je prokázaná úplná či parciální odpověď na předchozí terapii založenou na platině. V této indikaci má olaparib i stanovenou úhradu.
V roce 2019 se k první indikaci u ovariálního karcinomu přidala registrace udržovací léčby po 1. linii chemoterapie založené na platině u pacientek s high-grade epitelovým karcinomem ovaria, tuby a primárním peritoneálním nádorem, jež vykázaly úplnou nebo částečnou léčebnou odpověď na terapii platinovým derivátem. Udržovací léčba olaparibem pacientek obou výše zmíněných indikací měla být zahájena do 8 týdnů od podání posledního cyklu chemoterapie s derivátem platiny.
Pacientky se zárodečnou (germinální) mutací genů BRCA1 či BRCA2 představují asi 5 % všech nemocných s karcinomem prsu. Využití olaparibu v monoterapii je od dubna 2019 v EU schváleno pro nemocné s HER2-negativním lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem. Pro HR-pozitivní je indikace určena po vyčerpání možností hormonální terapie. Další podmínkou je, aby předchozí chemoterapie zahrnovala antracykliny a taxany.
Olaparib byl registrován pro nemocné s karcinomem prsu na základě výsledku randomizované klinické studie fáze III OlympiAD publikované v roce 2017, jež srovnala účinnost olaparibu s odpovídajícími standardními postupy léčby u pacientek s metastazujícím HER2-negativním karcinomem prsu s germinální mutací genu BRCA1 či BRCA2.
Pacientky ve studii byly randomizovány do dvou skupin v poměru 2 : 1. První skupina byla léčena olaparibem v dávce 300 mg 2× denně, srovnání probíhalo proti aktivnímu komparátoru – standardní chemoterapii podle výběru ošetřujícího lékaře (kapecitabin, eribulin nebo vinorelbin v monoterapii). Primárním hodnoceným parametrem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS).
Do studie bylo zahrnuto 302 nemocných, z nich 205 užívalo olaparib a 97 bylo léčeno standardní chemoterapií (42 % kapecitabin, 35 % eribulin a 17 % dostávalo vinorelbin). Medián PFS byl významně delší ve skupině léčené olaparibem (7,0 vs. 4,2 měsíce; poměr rizik [HR] pro progresi onemocnění nebo smrt 0,58; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,43–0,80; p < 0,001). Míra odpovědi na léčbu činila 59,9 % ve skupině léčené olaparibem oproti 28,8 % v kontrolní skupině (dle nezávislého hodnocení BIRC – blinded independent review committee).
Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 byly pozorovány u 36,6 % pacientek léčených olaparibem, v kontrolní skupině to bylo 50,5 %. Obecně měly nežádoucí účinky olaparibu spíše zvladatelný charakter. K vysazení léčby z důvodu toxicity došlo u 4,9 % nemocných v rameni s olaparibem a u 7,7 % se standardní terapií.
Olaparib je v České republice aktuálně schválen i pro léčbu nemocných s HER2-negativním lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivní zárodečnou mutací BRCA1/2. Ve studii OlympiAD v této indikaci vykazoval o 2,8 měsíce delší dobu přežití bez progrese a o 42 % nižší riziko progrese či úmrtí, vyšší míru odpovědi na léčbu a nižší incidenci závažných nežádoucích účinků ve srovnání se standardní chemoterapií.
(alz)
Zdroje:
1. Robson M., Im S. A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017; 377 (6): 523−533, doi: 10.1056/NEJMoa1706450.
2. SPC Lynparza. Dostupné na: https://mediately.co/cz/drugs/7EL3OP2JQwABbjd5GhTGeSMeq0q/lynparza-100mg-potahovana-tableta#indications
