Rozpoznání významu patologicky zvýšené aktivity signálních drah vycházejících z receptoru HER2 bylo stěžejní událostí pro vývoj cílené léčby nádorů prsu. U 15–20 % těchto nádorů je totiž za zvýšenou aktivitu zodpovědná zvýšená exprese receptoru HER2, nejčastěji daná amplifikací genu pro HER2
Exprese receptorů HER2 v nádorové tkáni se vyšetřuje imunohistochemicky (IHC), v případě exprese na úrovni IHC 2+ je třeba konfirmace amplifikace genu pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Za pozitivní se v současnosti považují tumory IHC 3+ a IHC 2+ s pozitivní FISH. Ostatní tumory byly dlouho považovány za HER2-negativní, než se v roce 2020 ukázalo, že i tumory s ICH 1+ či 2+ a negativní FISH (označované jako HER2-low) mohou reagovat na některá léčiva cílená na HER2. Pro zlepšení přístupu nemocných k potenciálně účinné terapii je třeba správně detekovat nízké exprese HER2.
V patologické klasifikaci se tak vyčlenila skupina nádorů s nízkou expresí HER2 (HER2-low). Tyto tumory představují více než 50 % případů nádorů prsu a svým profilem odpovídají většinou luminálním typům. Klinická relevance nízké exprese HER2 byla dosud zjišťována zejména v retrospektivních kohortách a zatím s nejednoznačnými výsledky. Většina studií se ale kloní k tomu, že nádory HER2-low jsou spojeny se stejnou nebo mírně lepší prognózou než nádory HER2−.
Od nich se odlišují také menším zastoupením mutací genu BRCA a mutací v signálních drahách spojených s proteinem p53, buněčným cyklem, imunitními kontrolními body (checkpoints) nebo v signální dráze PI3K-Akt. Status HER2 se v průběhu onemocnění může měnit a reaguje také na léčbu. Popsáno bylo zvýšení exprese v reakci na hormonální terapii nebo radioterapii.
Zatím se jeví, že exprese HER2 není u tumorů s nízkou expresí řídicím faktorem onkogeneze a prosté vyřazení receptoru HER2 z funkce nevede ke klinickému benefitu, jak ukázala klinická hodnocení s trastuzumabem. Použije-li se však receptor HER2 jako navigace k cílenému dopravení potentního cytostatika do nádorové buňky, mohou se dostavit velmi zajímavé výsledky. To ukázala klinická studie fáze III DESTINY-Breast04.
Do studie mohli vstoupit pacienti s metastatickým karcinomem s nízkou expresí HER2 (IHC 1+ či 2+ a negativní FISH), kteří absolvovali ≤ 2 linie chemoterapie. Nemocní s pozitivitou exprese receptorů pro pohlavní hormony (HR+) museli být k této terapii refrakterní.
Randomizováno bylo 557 osob (z toho 2 muži) v poměru 2 : 1 k léčbě trastuzumab-deruxtekanem nebo chemoterapií dle volby ošetřujícího onkologa. Po sledování, jehož medián trvání činil 18,4 měsíce, bylo pozorováno o 49 % nižší riziko progrese a o 36 % nižší riziko úmrtí u pacientů HR+ léčených trastuzumab-deruxtekanem oproti kontrolní skupině. Podobných výsledků bylo dosaženo v celé studijní populaci, jak ukazuje následující tabulka.
Tab. Výsledky studie DESTINY-Breast04
|
Pacienti HR+ |
Celá studijní populace | |
|
PFS (T-DXd; M) |
10,1 |
9,9 |
|
PFS (kontrolní skupina; M) |
5,4 |
5,1 |
|
HR; p-hodnota |
0,51; p < 0,001 |
0,50; p < 0,001 |
|
OS (T-DXd; M) |
23,9 |
23,4 |
|
OS (kontrolní skupina; M) |
17,5 |
16,8 |
|
HR; p-hodnota |
0,64; p = 0,003 |
0,64; p = 0,001 |
Pozn.: HR – receptory pro pohlavní hormony; M – měsíc; OS – celkové přežití; PFS – přežití bez progrese; T-DXd – trastuzumab-deruxtekan
Trastuzumab-deruxtekan je konjugát protilátky proti HER2 a cytostatika působícího jako inhibitor topoizomerázy I. Od předcházejících konjugátů se odlišuje vyšší účinností, která spočívá v tom, že kromě nádorových buněk s expresí HER2 cytostatikum následně vstupuje i do buněk v jejich blízkém okolí (tzv. bystander effect).
V současnosti jde o jediné registrované léčivo cílené na HER2, které je vhodné i pro nemocné s nízkou expresí tohoto receptoru. V aktuálních českých doporučených postupech pro léčbu karcinomu prsu je uveden jako možnost u nádorů bez amplifikace genu pro HER2 a s profilem HR+/HER2-low, případně triple-negativních s HER2-low u pacientů, kteří byli léčeni ≥ 1 režimem chemoterapie pro metastatické onemocnění nebo u kterých došlo k recidivě během adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců od jejího ukončení.
Kromě nových možností léčby bude v kontextu nízké exprese HER2 také potřeba modifikovat způsoby vyšetření nádorové tkáně. Současné metody nejsou pro detekci nízkého zastoupení receptorů HER2 zcela vhodné. Studie z roku 2022 poukázala na nízkou konkordanci (26 %) mezi patology při klasifikaci vzorků do skupiny HER2− a HER2 1+ a 2+ dle IHC.
Ke zlepšení rozlišovací schopnosti doporučuje Americká společnost klinické onkologie (ASCO) spolu se Společností amerických patologů (CAP) vyšetřovat preparáty při vyšším zvětšení (40×) a využít druhé čtení, pokud jsou výsledky blízké 0. Ve vývoji pak jsou nové, citlivější detekční metody založené na hmotnostní spektrometrii nebo obrazové analýze spojené se strojovým učením (umělou inteligencí).
Karcinomy s nízkou expresí HER2 tvoří velkou část případů karcinomu prsu. S objevem významné účinnosti 3. generace konjugátů protilátky proti HER2 s cytostatikem u této pacientské populace je nezbytné zpřesnit metody patologického vyšetření tkáně a dále studovat vliv míry exprese HER2 na výsledky léčby a prognózu nemocných.
(jam)
Zdroje:
1. Shirman Y., Lubovsky S., Shai A. HER2-low breast cancer: current landscape and future prospects. Breast Cancer: Targets and Therapy 2023; 15 : 605–616, doi: 10.2147/BCTT.S366122.
2. Modi S., Jacot W., Yamashita T. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022; 387 (1): 9–20, doi: 10.1056/NEJMoa2203690.
3. Zhoubný novotvar prsu (C50). In: Kiss I. (ed.). Modrá kniha České onkologické společnosti, 30. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2024. Dostupné na: www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy/asd-12-zhoubny-novotvar-prsu-c50
