Díky své vysoké mutační náloži je karcinom močového měchýře známý dobrou odpovědí na imunoterapii, ať už se jedná o starší BCG vakcínu, nebo moderní inhibitory imunitních kontrolních bodů. Atezolizumab vazbou na ligand receptoru programované buněčné smrti-1 (PD-L1) brání nádorovým buňkám v úniku imunitní kontrole. Zajímavé poznatky o použití tohoto léčiva ve dvou klinicky nesnadných situacích přinesl prestižní časopis Lancet.
Chemoterapie založená na cisplatině patří mezi základní pilíře léčby pokročilého a metastatického karcinomu močového měchýře. Je spojena s vysokou mírou odpovědi na léčbu a prodloužením celkového přežití nemocných. Existují však situace, kdy je tato léčba kontraindikována nebo při ní nastane relaps onemocnění. Pro tyto případy není schválen žádný specifický terapeutický postup.
Rozsáhlá multicentrická klinická studie fáze II přinesla data o účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu u lokálně pokročilého a metastatického karcinomu močového měchýře v situaci 1. linie léčby pacientů s kontraindikací cisplatiny (kohorta 1) a v situaci relapsu po předchozí léčbě založené na platinových derivátech (kohorta 2).
Pro svou toxicitu je cisplatina nevhodná pro nemocné s myelosupresí, při dehydrataci a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin či sluchu. Do první kohorty byli zařazeni dosud neléčení nemocní s glomerulární filtrací 30−60 ml/min, poruchou sluchu, periferní neuropatií nebo horším celkovým stavem (ECOG PS 2). Celkem 119 pacientů dostávalo 1200 mg atezolizumabu každých 21 dní až do progrese onemocnění. Zjišťována byla míra objektivní odpovědi na léčbu a také její závislost na expresi PD-L1.
Během sledování (medián 17,2 měsíce) činila míra objektivní odpovědi na léčbu 23 %, objevilo se 11 kompletních a 16 částečných odpovědí a celkem 19 z nich stále pokračovalo. Medián doby přežití bez progrese činil 2,7 měsíce a medián celkového přežití 15,9 měsíce. Míra mutační nálože byla spojená s odpovědí na léčbu, kompletní i částečné odpovědi se však vyskytovaly ve všech skupinách vyčleněných dle míry exprese PD-L1.
Prognóza nemocných, u kterých po absolvování chemoterapie onemocnění zrelabovalo, je nepříznivá. Medián celkového přežití činí 5−7 měsíců. Celkem 310 pacientů s relapsem bylo léčeno atezolizumabem ve stejném režimu jako v první kohortě. Léčba pokračovala až do ztráty klinického benefitu nebo výskytu nezvladatelné toxicity. Zjišťována byla míra objektivní odpovědi hodnocená zkoušejícím i nezávisle a také exprese PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách.
Primární analýza po 1 roce běhu studie ukázala, že oproti historické kontrolní skupině s mírou objektivní odpovědi 10 % přinesla léčba atezolizumabem zlepšení. V rámci celé kohorty pacientů tato míra činila 15 % (p = 0,0058 pro srovnání s historickou kohortou), u pacientů s pozitivitou exprese PD-L1 (≥ 1 %) potom 18 % (p = 0,0004), a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 5 % dokonce 27 % (p = 0,0001). O 5 měsíců později se hodnoty nijak významně nezměnily. Po dobu sledování (medián 11,7 měsíce) byla pokračující odpověď zaznamenána u 84 % pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí na léčbu.
Další analýzy ukázaly, že molekulární subtyp karcinomu (dle The Cancer Genome Atlas) a mutační nálož jsou nezávislými prediktivními faktory odpovědi na atezolizumab.
V obou kohortách se jako nejčastější nežádoucí příhoda spojená s léčbou objevovala únava, dále potom průjem, nauzea, snížení chuti k jídlu, horečka, kopřivka a bolest kloubů. Ze závažných imunologických nežádoucích příhod se nejčastěji vyskytla pneumonitida, elevace jaterních enzymů, vyrážka a dušnost. V první kohortě zemřel jeden pacient na sepsi související s léčbou, ve druhé nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s podáváním atezolizumabu.
Atezolizumab prokázal nadějnou účinnost, vliv na celkové přežití a přijatelný bezpečnostní profil u pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem močového měchýře ve dvou klinicky komplikovaných situacích – při kontraindikaci cisplatiny a při relapsu po chemoterapii založené na platinových derivátech. Zároveň se ukázalo, že míra exprese PD-L1 je spojena s mírou odpovědi na léčbu a že mutační status a molekulární subtyp karcinomu mohou významně pomoci s predikcí účinnosti atezolizumabu.
(jam)
Zdroje:
1. Rosenberg J. E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387 (10031): 1909−1920, doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.
2. Balar A. V., Galsky M. D., Rosenberg J. E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017; 389 (10064): 67−76, doi: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.
3. A study of atezolizumab in participants with locally advanced or metastatic urothelial bladder cancer (cohort 2). NCT02108652. ClinicalTrials.gov, U. S. National Library of Medicine, 2018 Jul 17 (update). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02108652
