Moderní metody imunoterapie karcinomu močového měchýře

Zlatý standard imunoterapie

Nádorové buňky karcinomu močového měchýře (UC) jsou vysoce antigenní, neboť nesou jednu z největších mutačních náloží ze všech možných nádorových buněk lidského organismu.

Intravezikální instilace BCG (Bacillus Calmette–Guérin) vakcíny nadále představuje zlatý standard pro vysoce rizikové nádory, které neinvadují svalovinu močového měchýře. Účinnost léčby je vysoká, kompletní léčebné odpovědi zpočátku dosahuje asi 70 % nemocných. Po intravezikálním podání jsou mykobakterie pohlceny epitelovými buňkami, jež v reakci na přítomnost bakterie na svém povrchu zmnoží molekuly MHC II a začnou vylučovat prozánětlivé cytokiny. Výsledkem reakce je vstup CD8⁺ lymfocytů, NK buněk a granulocytů do nádorového prostředí a jejich cytotoxické působení.

Jiné možnosti

BCG je lékem volby u karcinomů in situ, avšak pokročilé, metastatické, relabované nebo refrakterní karcinomy vyžadují jiné přístupy. Většina imunoterapeutických možností je stále experimentální a ověřovaná v klinických studiích:

• Interferon IFN-α2b se v monoterapii neosvědčil. Avšak v kombinaci s BCG u pacientů, u kterých předchozí léčba BCG selhala, dosáhl 45% podílu nemocných bez rekurence po dobu 24 měsíců (medián).
• Rekombinantní onkolytický virus CG0070 napadá buňky s mutací genu RB. Jeho intravezikální podání vedlo u 49 % nemocných v klinické studii fáze I k celkové odpovědi s mediánem trvání 10,4 měsíce. U subpopulace nemocných s mutacemi v genu RB bylo klinické odpovědi dosaženo u více než 80 % pacientů.
• Protinádorové terapeutické vakcíny vedou k aktivaci procesů získané buněčné imunity zapojením antigen prezentujících buněk a aktivací cytotoxických buněk. Využívají k tomu např. proteiny typické pro povrch nádorových buněk UC: MUC-1, MAGE-A3, NY-ESO-1 aj. Většina vakcín je aktuálně zkoušena v klinických studiích, jejichž výsledky zatím nejsou známy.
• V rámci buněčné imunoterapie jsou pacientovi odebírány subpopulace imunitních buněk. Ty jsou in vitro upraveny např. vložením určitého genu, dále expandovány a poté podány zpět nemocnému. Ukazuje se, že tyto techniky jsou účinné u různých typů nádorových onemocnění, výsledky pro UC zatím nejsou k dispozici.
• Agonisté toll-like receptorů (TLR) jako imichimod a jeho deriváty jsou imunomodulancia, která vykazují také protinádorový účinek. Aktivací TLR7 a TLR8 pravděpodobně sdílejí část mechanismu účinku s BCG. Intravezikální podání imichimodu je aktuálně ověřováno v klinické studii u nemocných s karcinomem in situ.

Inhibitory imunitních kontrolních bodů

Tato skupina léčiv vykazuje protinádorové působení u maligního melanomu, nemalobuněčného plicního karcinomu a renálního karcinomu a je předmětem klinických hodnocení u řady dalších malignit. Tyto látky podporují aktivaci T lymfocytů blokádou inhibiční signalizace.

• Ipilimumab se zatím u UC neosvědčil, studován byl v kombinaci s cytostatiky u pokročilých karcinomů, klinická studie však nedosáhla svého primárního cíle.
• Pembrolizumab byl hodnocen v malé klinické studii u pacientů s pokročilým UC. Kompletní odpovědi dosáhl u 11 %, částečné u 14 % nemocných.
• Atezolizumab byl podáván pacientům s metastatickým UC. V menší studii s těžce předléčenými nemocnými vedlo podávání atezolizumabu k 25% míře dosažení objektivní léčebné odpovědi. Ve větší studii s účastí > 300 pacientů potom celková míra odpovědi dosáhla 15 %.

Závěr

Tam, kde není možné použít zlatý standard, nebo v případech, kdy tato léčba selhala, je třeba využít jiné metody. Vysoká imunogenicita buněk UC nabádá ke zkoušení dalších imunoterapeutických přístupů. Ačkoliv zajímavé výsledky přinášejí i jiné metody, intenzivní klinický výzkum probíhá především v oblasti inhibice imunitních kontrolních bodů, mimo jiné i proto, že s těmito moderními léčivy jsou již určité klinické zkušenosti v onkologických indikacích.

(jam)

Zdroj: Donin N. M., Lenis A. T., Holden S. et al. Immunotherapy for the treatment of urothelial carcinoma. J Urol 2017; 197 (1): 14‒22, doi: 10.1016/j.juro.2016.02.3005.