Současné možnosti léčby hereditárního angioedému s deficitem inhibitoru C1

Etiopatogeneze a prevalence

Hereditární angioedém je vzácné vrozené onemocnění, které se manifestuje otoky v různých lokalitách. Nejběžnější – a také nejlépe prozkoumanou – formou je hereditární angioedém s deficitem inhibitoru C1 (HAE-C1-INH). Jedná se autosomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou je mutace v genu SERPING1 na 11. chromosomu. Tato mutace vede k deficitu inhibitoru C1 (C1-INH), který působí regulačně nejen v systému komplementovém, ale také v systému kalikrein – kininy. Nadměrná aktivace v kalikrein-kininové kaskádě vede k nadprodukci bradykininu, který je považován za hlavní mediátor angioedému u pacientů s HAE-C1-INH.

Prevalence HAE-C1-INH v populaci se odhaduje na 1 : 50 000. Podstatně vzácnější je hereditární angioedém bez deficitu inhibitoru C1 (HAE-nC1-INH), u kterého v řadě případů příčinu neznáme. U části pacientů byly popsány například mutace v genu pro koagulační faktor XII, plazminogen nebo angiopoetin 1. Pro jeho léčbu aktuálně nejsou k dispozici jednoznačná doporučení, ale zkoušeny jsou stejné léky jako u HAE-C1-INH. Zatím však chybí kontrolované studie, které by jejich použití v této indikaci obhájily (1, 2).

Režimová a preventivní opatření

Terapie HAE-C1-INH zahrnuje režimová opatření a léčbu medikamentózní. V rámci režimových opatření je doporučeno vyvarovat se možných spouštěčů ataky. Mezi ně patří například mechanické trauma včetně zdravotnických výkonů, stres, infekce, hormonální změny nebo některé léky (2). Ze zdravotnických výkonů jsou rizikové hlavně zákroky v oblasti dutiny ústní a horních cest dýchacích, protože případný otok obvykle vzniká přímo v místě mechanického dráždění.

Z léků jsou u pacientů s HAE kontraindikovány estrogeny a látky zasahující do procesu degradace bradykininu. Mezi ně patří inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), gliptiny (inhibitory dipeptidylpeptidázy IV) a inhibitory neprilysinu (např. sakubitril, užívaný k terapii chronického srdečního selhání) (3).

V rámci farmakoterapie řešíme tři základní situace – léčbu již vzniklého otoku (terapie akutní ataky, on demand treatment), preventivní léčbu před expozicí známému spouštěči (krátkodobá profylaxe, STP – short-term prophylaxis) a dlouhodobou preventivní léčbu u pacientů s častými nebo závažnými otoky (dlouhodobá profylaxe, LTP – long-term prophylaxis) (1–3).

Terapie akutní ataky

Pro léčbu akutních atak máme v České republice k dispozici 3 velmi dobře účinné preparáty s minimem nežádoucích účinků: lidský plazmatický koncentrát inhibitoru C1 (pdC1-INH – plasma-derived C1-INH), lidský rekombinantní koncentrát inhibitoru C1 (rhC1-INH – recombinant human C1-INH) a ikatibant. Jejich použití je v současnosti hrazené pro léčbu závažných atak, mezi něž patří otoky obličeje, horních cest dýchacích a sliznic trávicího systému (abdominální ataky).

Z humánních plazmatických koncentrátů C1-INH v naší praxi používáme preparát Berinert. Aplikuje se intravenózně v dávce 20 IU/kg a jeho použití je možné i u dětí bez věkového omezení a gravidních žen. Riziko nežádoucích účinků je velmi malé, v úvahu připadá možnost alergické reakce nebo přenosu infekčního onemocnění. Při podání velmi vysokých dávek hrozí i komplikace tromboembolické.

V ČR je z pdC1-INH registrován také preparát Cinryze, ale ten zatím nemá stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění a také není v našich podmínkách běžně dostupný.

Ruconest je v současnosti celosvětově jediným rhC1-INH. Rovněž se podává intravenózně v dávce 50 IU/kg. U jedinců s tělesnou hmotností do 84 kg zpravidla podáváme 1 balení obsahující 2100 IU, u pacientů s hmotností vyšší podáváme balení dvě. Použití je možné i u dětí od 2 let věku. Jelikož je vyráběný z mléka geneticky modifikovaných králíků, hrozí po jeho podání zejména možnost alergické reakce u jedinců alergických na králíka, případně u osob alergických na bílkovinu kravského mléka. Přenos humánních infekčních chorob při jeho aplikaci nehrozí.

Ikatibant (Firazyr) je syntetický dekapeptid, který funguje jako selektivní kompetitivní antagonista receptorů B₂ pro bradykinin. Podává se formou subkutánní injekce do oblasti podbřišku v dávce 30 mg. Lze ho použít i u dětí od 2 let věku, u kterých se doporučená dávka řídí tělesnou hmotností. Také ikatibant je velmi dobře tolerován, z nežádoucích reakcí dochází nejčastěji k zarudnutí v místě aplikace.

Jelikož jsou všechny zmiňované preparáty dostupné pouze prostřednictvím center, jsou jimi pacienti vybaveni, aby mohly být v případě potřeby ihned použity buď formou autoaplikace, nebo v nejbližším dostupném zdravotnickém zařízení. Jestliže otok pacienta ohrožuje na životě a žádný z výše zmiňovaných specifických léků není k dispozici, lze použít i krevní plazmu, která inhibitor C1 přirozeně obsahuje (1, 2, 4).

Krátkodobá profylaxe

Krátkodobá profylaxe je u pacientů s HAE-C1-INH indikovaná v situacích, kdy víme, že budou vystavení možnému spouštěči ataky. V praxi se jedná zejména o chirurgické či větší stomatologické zákroky nebo invazivní vyšetření (např. bronchoskopie, gastroskopie), zejména tehdy, jestliže bude docházet k manipulaci v orofaryngeální oblasti.

Lékem volby je v našich podmínkách pdC1-INH Berinert, který podáváme u dospělých pacientů v dávce 1000 IU v co nejkratším časovém úseku před zákrokem (ne déle než 6 hodin). Použití u dětí je také možné, podáváme 15–30 IU/kg.

Pokud není dostupný, lze použít atenuované androgeny (danazol) v dávce 2,5–10 mg/kg/den (max. 600 mg/den) 5 dní před zákrokem a 2–3 dny po něm nebo krevní plazmu v dávce 10 ml/kg (u dospělých obvykle 2 TU) 1–2 hodiny před zákrokem.

Pokud není dostupný žádný z výše zmiňovaných léků, lze použít rovněž kyselinu tranexamovou v dávce 25 mg/kg 2–3× denně (3–6 g/den) 5 dní před zákrokem a 2–3 dny po něm (1, 3, 4).

Dlouhodobá profylaxe

Dlouhodobá profylaktická léčba je indikována u pacientů s častými atakami, u kterých má snížit frekvenci, trvání a závažnost otoků, a tím zlepšit kvalitu jejich života. Dle mezinárodních doporučení je lékem volby pdC-1INH nebo lanadelumab (1, 3).

V našich podmínkách máme nově dostupný pdC1-INH pro podkožní aplikaci (Berinert), který lze použít u dospělých a dospívajících pacientů v dávce 60 IU 2× týdně (každé 3–4 dny). Kromě nežádoucích účinků shodných s intravenózní formou může docházet i k mírným reakcím v místě vpichu.

V zahraničí se dlouhodobě používá také intravenózní koncentrát pdC1-INH (Cinryze), který se rovněž podává každé 3–4 dny. Vzhledem k omezené dostupnosti jsou v našich podmínkách s jeho použitím jen minimální zkušenosti.

Od loňského roku však máme pro dlouhodobou profylaxi dostupný rovněž lanadelumab (Takhzyro), plně humánní monoklonální protilátku proti kalikreinu. Podává se od 12 let věku subkutánně, v dávce 300 mg každých 14 dní. Aplikační interval lze u asymptomatických pacientů po 6 měsících prodloužit až na 4 týdny. I tento preparát je obvykle velmi dobře tolerovaný, nejčastějším nežádoucím účinkem jsou reakce v místě vpichu.

Lanadelumab ani Berinert pro subkutánní aplikaci ovšem zatím nemají stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění a její schválení podléhá reviznímu lékaři zdravotní pojišťovny. Vzhledem k vysoké ceně se aktuálně jedná o léčebnou možnost určenou jen pro nejtěžší pacienty (1, 3, 4).

V našich podmínkách dosud pro dlouhodobou profylaxi pacientů s HAE-C1-INH nejčastěji využíváme atenuované androgeny, konkrétně danazol (např. Danatrol). Mechanismus jeho účinku u pacientů s HAE-C1-INH není přesně objasněný, nicméně se předpokládá, že zvyšuje syntézu C1-INH (2). Danazol má být podáván v co nejnižší účinné dávce (nejvýše 200 mg/den). Při jeho užívání se můžeme relativně často setkat s nežádoucími účinky, mezi které patří hepatotoxicita, dyslipidemie, virilizace a poruchy psychiky.

Kontraindikací podání je gravidita, laktace a nízký věk (prepubertální děti) (1, 3, 4).

K LTP u pacientů s HAE-C1-INH lze dále využít antifibrinolytika, která fungují jako inhibitor plazminu a tlumí produkci bradykininu. Dle aktuálních mezinárodních doporučení je však tato modalita LTP považována za nejméně účinnou a její použití připadá v úvahu hlavně u některých skupin pacientů, jako jsou prepubertální děti a ženy ve fertilním věku. V našich podmínkách využíváme kyselinu tranexamovou (Exacyl) v dávce 30–50 mg/kg (maximálně 6 g). Mezi nežádoucí účinky při jejím podání patří myalgie a myopatie, dysmenorea, dyspepsie a trombotické komplikace (1–4).

Závěr

V léčbě hereditárního angioedému došlo v posledním desetiletí k významnému pokroku. Nejprve se objevila léčiva určená k terapii akutních otoků, jejichž dostupnost zlepšila kvalitu života pacientů s HAE-C1-INH. V posledních letech přibývají i nové látky pro léčbu preventivní, které by v budoucnu mohly nahradit atenuované androgeny, jejichž použití je spojené s četnými nežádoucími účinky. Vyvíjena jsou také další léčiva včetně terapie genové, která jsou nadějí pro budoucnost.

Tab.  Přehled léků používaných k léčbě HAE-C1-INH v České republice

Pozn.: * lék nemá v uvedené indikaci stanovenou úhradu; ^# od 12 let (3), ^¥ dávkování lze upravit dle individuální odpovědi, ^§ použití je indikované, pouze pokud není k dispozici jiná specifická terapie.
FFP – čerstvá mražená plazma; i.v. – nitrožilní; LTP – dlouhodobá preventivní léčba; pdC1-INH – koncentrát humánního plazmatického inhibitoru C1; p.o. – perorální; s.c. – podkožní; rhC1-INH – koncentrát lidského rekombinantního inhibitoru C1; SDP – krevní plazma ošetřená metodou solvent-detergent; STP – krátkodobá preventivní léčba; TA – kyselina tranexamová.

MUDr. Marta Sobotková
Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

Literatura:

1. Maurer M., Magerl M., Ansotegui I. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema. The 2017 revision and update. Allergy 2018; 73 (8): 1575–1596.

2. Kuklínek P, Hanzlíková J. Hereditární angioedém. Medical Tribune, Praha, 2013.

3. Betschel S., Badiou J., Binkley K. et al. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2019; 15: 72.

4. Souhrny údajů o citovaných přípravcích. Dostupné na: www.sukl.cz