Jaká jsou úskalí diagnostiky pacientů s HAE? U kterých specializací nebo symptomů mohou tito nemocní nejčastěji unikat diagnóze a jaká zde hrozí rizika?
Hereditární angioedém je onemocnění, které se projevuje otoky v různých lokalitách. Tyto otoky jsou způsobené přechodně zvýšenou vaskulární permeabilitou a v jejich patogenezi se uplatňuje zejména bradykinin. Klinicky může být obtížné odlišit otoky způsobené HAE od angioedémů jiné etiologie, u nichž se patogeneticky uplatňuje zejména histamin. Na HAE je proto nutné pomýšlet zejména tehdy, jestliže otoky nereagují optimálně na konvenční léčbu antihistaminiky a kortikosteroidy a pokud se podobné obtíže vyskytují i u dalších rodinných příslušníků.
Vedle otoků, které jsou na první pohled patrné – například otoky končetin či obličeje –pacienty trápí i otoky postihující vnitřní orgány, zejména trávicí systém. Diagnostika takových otoků je obtížná, protože příznaky připomínají zažívací obtíže jiné etiologie a patří mezi ně hlavně bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjmy, zácpa, meteorismus či ileus. Obtíže mohou být natolik výrazné, že připomínají náhlou příhodu břišní, a řada pacientů s dosud nediagnostikovaným HAE dokonce podstoupila chirurgický zákrok z důvodu nejasných bolestí břicha.
Které symptomy by měly vést k podezření na tuto diagnózu a kam pacienta odeslat k jejímu potvrzení? Jaké formy onemocnění mohou být zjištěny pomocí laboratorního a genetického vyšetření?
Na HAE je nutné pomýšlet zejména u pacientů s opakovanými angioedémy nejasné etiologie, které nereagují na léčbu antihistaminiky a kortikosteroidy. Vzhledem k autosomální dědičnosti onemocnění se podobné symptomy často vyskytují i u dalších rodinných příslušníků.
Nejčastější forma HAE je podmíněna deficitem inhibitoru C1. Pro její diagnostiku postačuje průkaz snížení funkce C1-INH, která by měla být zjištěna opakovaně a bývá doprovázena i snížením koncentrace složky komplementu C4. Koncentrace C1-INH bývá u HAE-1 (HAE s deficitem C1-INH) také snížená, u HAE-2 (HAE s dysfunkcí C1-INH) je normální nebo může být i lehce zvýšená. Mutaci v genu pro C1-INH (SERPING1) lze verifikovat genetickým vyšetřením.
Existují i vzácné formy HAE bez deficitu C1-INH, kde diagnóza vychází zejména z typického klinického obrazu a pozitivní rodinné anamnézy. U častí pacientů s HAE bez deficitu C1-INH lze prokázat některou z dosud popsaných genových mutací (koagulační faktor XII, plazminogen, kininogen 1, angiopoetin 1, heparansulfát-glukosamin 3-O-sulfotransferázu 6 nebo myoferlin).
Pokud vznikne podezření na diagnózu HAE, je vhodné pacienta odeslat do některého ze 4 center, jež se na léčbu této choroby specializují. Konkrétně se jedná o Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol v Praze, Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň, Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové a Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně.
Jak se liší léčebný přístup podle typů či forem onemocnění?
V současnosti máme k dispozici registrovaná léčiva pouze pro pacienty s hereditárním angioedémem s deficitem C1-INH, který je zdaleka nejčastější formou HAE. U pacientů s HAE bez deficitu C1-INH se off label zkoušejí stejné léčebné postupy, protože u většiny forem tohoto onemocnění se předpokládá podobná patogeneze vzniku angioedémů.
Základní schéma terapie HAE zahrnuje léčbu akutních atak a dále krátkodobou i dlouhodobou profylaxi. Mění se přístup k tomuto schématu v souvislosti s dostupností nových léčiv?
V posledních letech zažívá léčba HAE významné změny. Zásadní zlom v léčbě akutních atak jsme zaznamenali na konci roku 2010, od kdy je Česku dostupný a ze zdravotního pojištěný hrazený ikatibant. Postupně získal stejný status i humánní plazmatický a rekombinantní koncentrát C1-INH. Díky tomu dnes můžeme pacientům s HAE nabídnout 3 velmi účinné léčebné alternativy s minimem nežádoucích vedlejších účinků, které umožňují zvládnout již vzniklý akutní otok.
Pro potřeby krátkodobé profylaxe před některými chirurgickými a stomatologickými zákroky a invazivními vyšetřeními máme k dispozici humánní plazmatický koncentrát C1-INH, který je rovněž hrazený ze zdravotního pojištění.
V posledních letech se na našem trhu objevily také moderní přípravky pro dlouhodobou profylaxi – lanadelumab, subkutánní koncentrát humánního plazmatického C1-INH a berotralstat. Tato nová léčiva – s účinností doloženou klinickými studiemi a nižším rizikem nežádoucích vedlejších účinků – by podle současných doporučení měla být v dlouhodobé profylaxi preferována před dříve používanými atenuovanými androgeny, jež mají četné nežádoucí vedlejší účinky, a kyselinou tranexamovou, u níž není dostatečně podložena účinnost.
Které modality se dnes řadí do 1. a 2. linie a proč? Co v tomto směru přinesl update WHO/EAACI?
Revidovaná doporučení WAO/EAACI z roku 2021 oproti předchozí verzi z roku 2017 mimo jiné upravují zejména pohled na dlouhodobou profylaxi právě s ohledem na nově dostupné látky. Definují tak léčiva 1. linie (koncentráty C1-INH, berotralstat a lanadelumab), jež mají být preferována před léčivy 2. linie (atenuovanými androgeny).
Jaký je současný pohled na dlouhodobou profylaxi HAE? Pro které pacienty je vhodná?
Současná doporučení pro léčbu HAE kladou velký důraz na absolutní kontrolu onemocnění a život pacientů bez jakýchkoliv omezení a projevů choroby. Proto je vhodné dlouhodobou profylaxi zvažovat u všech symptomatických pacientů s ohledem na četnost a závažnost otoků a jejich dopad na kvalitu života.
S jakými hlavními překážkami se potýkáte, pokud jde o dostupnost léčby? Limitují přístup k moderní léčbě úhradová kritéria?
V léčbě akutních atak pro nás představuje problém omezení úhrady léčby pouze na ataky obličejové, laryngeální a abdominální. Podle současných doporučení je vhodné zvažovat léčbu každé ataky – nejen s ohledem na kvalitu života pacienta, ale často se také setkáváme se situací, kdy ataka začíná angioedémem končetiny, nicméně později se přidávají symptomy ataky abdominální, obličejové či laryngeální. Terapie těchto atak je již opožděná za začátkem prvních symptomů, a proto může být méně účinná.
V terapii dětských pacientů nás limituje úhrada ikatibantu stanovená pouze pro dospělé. Ikatibant lze podávat subkutánně (oproti koncentrátům C1-INH, které vyžadují intravenózní podání), a představuje tedy nejjednodušší formu terapie. Ačkoliv je jeho podání u dětí od 2 let věku v souladu s SPC, o jeho úhradu u této věkové kategorie je v současnosti nutné žádat revizního lékaře. Stejně tak je třeba žádat o ni u léčiv 1. i 2. line určených pro dlouhodobou profylaxi.
Co je hlavním přínosem sledování nemocných v registru pacientů s primárními imunodeficity (PID) a soustředění péče do specializovaných center?
Registr PID nám přináší nejen přehled o počtech pacientů s těmito vzácnými onemocněními v Česku, ale také základní údaje o jejich terapii, její účinnosti a případně i možných komplikacích onemocnění či jejich léčby. Kromě základních informací o výskytu daného onemocnění na našem území a dostupnosti a efektivitě vhodné léčby nám tyto informace mimo jiné pomáhají při jednáních o úhradě nových léčiv se zdravotními pojišťovnami.
Centralizace péče na specializovaná pracoviště je u vzácných onemocnění výhodná, protože se jedná o choroby, jejichž příznaky, léčbu a komplikace nemusejí dopodrobna znát všichni lékaři. Právě v centrech je k dispozici specialista, který by měl být schopný pacientům nabídnout komplexní péči podle aktuálních doporučení.
Jak hodnotíte přínos a spolupráci s pacientskými organizacemi HAE/AAE a HAE Junior? Proč by měli pacienti tuto možnost využít?
Spolupráci s organizacemi pro pacienty s hereditárním angioedémem hodnotím velmi kladně. Mimo jiné připravují řadu edukačních materiálů, seminářů a vzdělávacích akcí pro nemocné, osvětových akcí pro veřejnost a zastupují zájmy pacientů, například při jednáních o úhradách nových léků. Pacientům s HAE bych jednoznačně členství doporučila, protože tím získají nejen možnost konzultovat své problémy s dalšími lidmi se stejným onemocněním, ale také možnost účastnit se vzdělávacích a společenských akcí a získají přístup k řadě edukačních a jiných materiálů, které jim mohou život s HAE usnadnit.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
