HAE je onemocnění charakterizované dysregulací v kallikrein-kininovém systému. Aktivovaný faktor XII (FXIIa) je přitom klíčovým iniciátorem excesivní produkce bradykininu, který je centrálním mediátorem tvorby angioedému měkkých tkání.
Garadacimab je plně humánní rekombinantní protilátka proti FXIIa, která byla vyvinuta za účelem účinné prevence atak angioedému u pacientů s hereditárním angioedémem s deficitem inhibitoru C1. Cílem recentně publikované klinické studie fáze II bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti garadacimabu v profylaktické terapii HAE.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze II proběhla ve 12 výzkumných centrech v Izraeli, Kanadě, Německu a Spojených státech amerických. Zařazeni do ní byli nemocní ve věku 18–65 let, u kterých došlo k rozvoji alespoň 4 atak angioedému jakékoliv závažnosti v období 2 po sobě následujících měsíců, a to v čase 3 měsíců před vstupem do studie nebo před zahájením předchozí profylaxe.
Po vstupní periodě trvající 4–8 týdnů byli účastníci rovnoměrně randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k terapii placebem nebo garadacimabem v dávce 75, 200 či 600 mg podávaným 1× za 4 týdny. Iniciální dávka byla aplikována intravenózně a následně každé 4 týdny až po dobu 12 týdnů subkutánně.
Primárním cílem studie bylo zhodnocení počtu měsíčních atak v léčené populaci (ITT − intention-to-treat) během 12týdenní subkutánní terapie, přičemž hodnoceny byly skupiny na 200 a 600 mg garadacimabu v porovnání s placebem. Bezpečnost léčby byla hodnocena u každého pacienta, který dostal alespoň 1 dávku léčby.
V období od 29. října 2018 do 28. srpna 2019 prošlo iniciálním screeningem 54 pacientů, z nichž 32 bylo přiřazeno k podávání placeba (n = 8) nebo garadacimabu v dávce 75 mg (n = 9), 200 mg (n = 8) či 600 mg (n = 7). Medián věku účastníků činil 39,5 roku (28–52,5 roku), studijní populace čítala 18 žen a 14 mužů.
Medián počtu měsíčních atak během 12týdenní subkutánní terapie byl 4,6 ve skupině na placebu (mezikvartilové rozpěti [IQR] 3,1–5,0), 0 ve skupině na 75 mg garadacimabu (IQR 0,0–0,4), 0 ve skupině na 200 mg garadacimabu (IQR 0,0–0,0) a 0,3 ve skupině na 600 mg garadacimabu (0,0–0,7). V porovnání s placebem tak došlo k signifikantní redukci míry atak u pacientů na 200 mg garadacimabu (redukce o 100 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 98–101; p = 0,0002) i na 600 mg (redukce o 93 %; 95% CI 54–110; p = 0,0003).
V průběhu studie nebyl zaznamenán žádný případ výskytu závažných nežádoucích příhod, úmrtí nebo nežádoucích příhod zvláštního zájmu (anafylaxe, tromboembolické a krvácivé příhody).
Z výsledků klinické studie fáze II vyplynulo, že profylaktické podávání garadacimabu v dávce 200 i 600 mg 1× za 4 týdny signifikantně snižuje počet měsíčních atak HAE v porovnání s placebem. Terapie přitom byla v rámci studie dobře tolerována, s absencí závažných nežádoucích příhod.
(holi)
Zdroj: Craig T., Magerl M., Levy D. S. et al. Prophylactic use of an anti-activated factor XII monoclonal antibody, garadacimab, for patients with C1-esterase inhibitor-deficient hereditary angioedema: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2022; 399 (10328): 945–955, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02225-X.
