Hereditární angioedém je vzácné genetické onemocnění, potenciálně život ohrožující, které je charakterizované atakami opakovaných otoků. Odhadovaná prevalence HAE celosvětově je 1 : 50–100 tisíc. Obtížné stanovení správně diagnózy je pro HAE typické, je tedy velmi pravděpodobné, že se jedná o onemocnění poddiagnostikované.
Otoky postihují kůži, orofaryngeální, laryngeální a gastrointestinální sliznici. Ataky obvykle trvají mezi 2 a 5 dny a jejich frekvence a závažnost se mohou měnit. Typicky jsou udávány také bolesti spojené s atakami.
Patofyziologie HAE s deficitem či dysfunkcí inhibitoru C1 (C1-INH), který se považuje za hlavní regulátor kontaktního systému, je řízena primárně excesivní aktivitou kalikrein-kininového systému. Pro patologický proces spojený s HAE je klíčová nadměrná produkce vazoaktivního peptidu bradykininu vyvolaná dysregulací FXIIa − tento faktor ovlivňuje iniciaci zánětu cestou kontaktního systému skrze kalikrein a kinin. Při aktivaci signální dráhy kallikrein-kinin je proteolyticky uvolňován bradykinin z prekurzoru kininogenu. Vlivem nadprodukce bradykininu dochází k vazodilataci a přechodnému vaskulárnímu úniku tekutin (leakage) a rovněž k přesunu iontů a proteinů do extravaskulárního prostoru.
HAE je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, nejčastější typ (HAE-C1-INH) je podmíněn genetickou variantou v genu SERPING1 kódujícím C1-INH. Až 85 % pacientů s HAE-C1-INH má HAE typu 1 (kvantitativní deficit) a cca 15 % má HAE typu 2 (dysfunkční či kvalitativní deficit). Malá část celkové populace jedinců s HAE má normální C1-INH (tedy HAE-nC1-INH), přičemž u těchto typů onemocnění bylo definováno několik dalších mutací − nejznámější je mutace genu F12 (HAE-FXII) a mutace genu pro plazminogen (HAE-PLG). I když se klinicky neodlišují od typických projevů spojených s HAE typu 1 a 2, měřené hladiny a funkce C1-INH jsou normální.
Existují 3 klasické terapeutické strategie: léčba v případě potřeby (on demand) s cílem redukovat závažnost ataky a délku jejího trvání, krátkodobá profylaxe, která má minimalizovat riziko ataky v případě očekávané ataku vyvolávající situace (například operace či zubní výkon) a dlouhodobá profylaxe znamenající dlouhodobé podávání léčby s cílem snížit zátěž spojenou s onemocněním a předcházet co nejvíce atakám.
Všechny dosud dostupné modality 1. linie cílí na složky kalikrein-kininového systému. Léčba plazmatickými koncentráty C1-INH cílí na dodání chybějícího či dysfunkčního C1-INH. Další možnost on demand terapie 1. linie zahrnuje antagonistu kininového receptoru B2 ikatibant a dále inhibitory aktivovaného plazmatického kalikreinu (PKa), mezi něž patří rekombinantní inhibitor ekalantid (aktuálně dostupný pouze v USA), subkutánní monoklonální protilátka lanadelumab a perorální inhibitor berotralstat. Dříve používané androgeny a antifibrinolytika se v 1. linii terapie HAE již nedoporučují z důvodu možných nežádoucích účinků či omezené účinnosti.
Výše uvedené léčebné možnosti mají jen omezená data pro použití u HAE-nC1-INH.
Navzdory dostupným léčivům má stále řada nemocných špatně kontrolované symptomy a omezenou kvalitu života, prožívají bolest spojenou s atakami a mohou mít časté absence v práci či škole.
Současné možnosti léčby mají své nedostatky, a proto se hledají nové, účinnější modality. Jednou z nadějných cest je cílené ovlivnění FXIIa, k čemuž se vyvíjí řada inhibitorů. Nejnadějnější data přináší garadacimab, což je první monoklonální protilátka cílící na FXIIa. V klinických studiích prokázala potenciál jako nová možnost dlouhodobé preventivní léčby HAE.
Garadacimab inhibuje aktivitu FXIIa zabráněním vazby substrátu, čímž dochází k inhibici celé signální dráhy kalikrein − kinin. Prodloužený biologický poločas naznačil možné dávkování 1× za měsíc, které stále umožní prevenci atak HAE. Toto bylo potvrzeno i ve studii fáze II.
Výsledky randomizované dvojitě zaslepené studie fáze III (VANGUARD) ukázaly, že při dávkování garadacimabu 200 mg s.c. měsíčně došlo ke snížení frekvence atak a 62 % nemocných léčených garadacimabem bylo v průběhu sledovaného období 6 měsíců zcela bez atak, ve srovnání s placebovou skupinou, v níž zcela bez ataky nebyl ani jeden pacient.
Stran obávaných tromboembolických příhod spojených s deficitem FXII, ve studii nebyla žádná taková zaznamenaná, stejně tak se nevyskytla hypersenzitivita ani anafylaxe.
HAE je závažné onemocnění, které taktéž velmi ovlivňuje kvalitu života. Nové možnosti dobré kontroly onemocnění jsou velmi vítané. Terapeutické ovlivnění FXIIa je atraktivním novým přístupem, který se zdá být efektivní a bezpečný.
(eza)
Zdroje:
1. Cohn D. M., Renné T. Targeting factor XIIa for therapeutic interference with hereditary angioedema. J Intern Med 2024; 296 (4): 311–326, doi: 10.1111/joim.20008.
2. Craig T., Magerl M., Levy D. S. et al. Prophylactic use of an anti-activated factor XII monoclonal antibody, garadacimab, for patients with C1-esterase inhibitor-deficient hereditary angioedema: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2022; 399 (10328): 945–955, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02225-X.
3. Craig T. J., Reshef A., Li H. H. et al. Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention (VANGUARD): a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10382): 1079–1090, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00350-1.
4. SPC Andembry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/andembry-epar-product-information_cs.pdf
