Doporučení pro diagnostiku a terapii infekce virem hepatitidy C byla vytvořena členy pracovních skupin pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP a jsou založena především na doporučeních vydaných Evropskou asociací pro studium jater (EASL) z dubna 2015.
Celosvětová prevalence infekce virem hepatitidy C (HCV) se v běžné populaci pohybuje kolem 3 %, v Česku je to dle údajů z roku 2001 kolem 0,2 %. Infekce HCV je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vyspělých zemích světa. Zhruba 55−85 % pacientů, kteří se HCV infikují, jej není schopno přirozeným způsobem eliminovat a infekce u nich přejde do chronického stadia. U velké části těchto nemocných by pak bez léčby došlo k rozvoji jaterních komplikací HCV (jaterní cirhóza, hepatocelulární karcinom).
Léčba HCV by měla být umožněna všem pacientům s chronickou HCV infekcí, kteří dosud léčeni nebyli, v minulosti byli léčeni neúspěšně, mají o léčbu zájem a nemají žádnou její kontraindikaci. Doporučována je zejména u pacientů s projevy mimojaterního postižení, s pokročilou fibrózou ve stadiu F3−F4 nebo u těch, kde je velké riziko dalšího šíření HCV. Léčeni by měli být i pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou, osoby s koinfekcí HIV a HBV a pacienti před transplantací jater i po ní.
Cílem terapie je vyléčení infekce HCV, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR). Dosažení SVR je definováno jako negativní HCV RNA v krvi metodou PCR s detekčním limitem ≤ 15 IU/ml ve 12. (SVR12) nebo 24. (SVR24) týdnu po skončení terapie. SVR12 a SVR24 spolu v 99 % případů korelují.
Protivirová léčba má ovšem i své kontraindikace. Terapie založená na podání pegylovaného interferonu alfa (PEG-IFN) v kombinaci s ribavirinem (RBV) je absolutně kontraindikovaná u osob s nekontrolovanou depresí, epilepsií nebo s nekontrolovaným psychotickým onemocněním; u těhotných žen; u osob s nekontrolovaným autoimunitním onemocněním štítné žlázy nebo sítnice; u osob s dekompenzovanou jaterní cirhózou a u pacientů po orgánových transplantacích (kromě transplantace jater). Použití PEG-IFN není dále doporučováno u osob s počtem trombocytů ≤ 90 000/ml a/nebo s absolutním počtem neutrofilů < 1500/ml. U skupiny přímo působících virostatik nejsou v současné době známé žádné absolutní kontraindikace.
V posledních 10−12 letech byla standardní terapie chronické infekce HCV založena na podání kombinace PEG-IFN s RBV. Od roku 2011 jsou k dispozici i tzv. přímo působící virostatika (DAA − directly acting antivirals), mezi něž patří sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir a kombinace dasabuvir, paritaprevir/ritonavir a ombitasvir. Při rozhodování o optimálním léčebném postupu je třeba zohlednit především v danou chvíli skutečně dostupné preparáty v ČR. Jednoznačným trendem léčby chronické infekce HCV je preference tzv. bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez podání RBV. Ty však v současné době představují ekonomicky nejnáročnější variantu terapie.
Účinnost kombinační terapie pomocí pegylovaných interferonů s RBV, tedy dosažení SVR, se u genotypu 1 pohybuje mezi 40 a 60 %, u genotypu 2 a 3 kolem 80 %.
Simeprevir je specifický inhibitor virové NS3/4A serinové proteázy. Někdy bývá označován jako „virostatikum druhé vlny první generace DAA“. Simeprevir je transformován pomocí systému CYP3A4, a proto může podléhat interakcím s inhibitory či induktory tohoto systému.
Simeprevir je z prostředků veřejného pojištění hrazen v kombinaci s PEG-IFN a RBV k léčbě dospělých pacientů s chronickou HCV genotypu 1 (1a po vyloučení mutace Q80K). Maximální délka hrazené terapie je 12 týdnů a nelze ji podat opakovaně. Léčbu rovněž nelze předepsat pacientům, u kterých trojkombinace PEG-IFN a RBV a jiného přímo působícího virostatika selhala.
Sofosbuvir je syntetický nukleotidový inhibitor virové RNA-dependentní RNA polymerázy. Je účinný u všech nejrozšířenějších genotypů HCV (1−6), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy. Sofosbuvir není metabolizován systémem cytochromu, a potenciál lékových interakcí je tedy mnohem menší.
Ledipasvir má velmi podobné lékové interakce jako sofosbuvir. V nezměněné podobě je vylučován žlučí, ledvinami je vyloučeno pouze 1 % celkového množství. Výhodou tedy je, že u pacientů s mírnou či středně závažnou renální insuficiencí není třeba redukovat dávku.
Kombinací dochází ke spojení tří přímo působící antivirotik s různými mechanismy účinku, mezi nimiž není zkřížená rezistence. Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RdRp, ombitasvir inhibitorem proteázy NS5A a paritaprevir inhibitorem virové proteázy NS3/4. Ritonavir není látkou s protivirovou účinností, je však silným inhibitorem CYP3A, takže jeho zařazení do 3D kombinace umožnilo snížení použité dávky paritapreviru.
Daclatasvir je inhibitor replikačního komplexu NS5A. Blokuje dvě fáze virového replikačního cyklu, a to syntézu RNA a také kompletaci virionu a pravděpodobně i proces jeho uvolnění z hepatocytu. Je metabolizován pomocí CYP3A4, a proto může podléhat interakcím s inhibitory či induktory tohoto systému.
Léčebných kombinací v současné době existuje široká škála. Indikace k podání jednotlivých léčebných variant jsou závislé na genotypu HCV, případně i subtypu HCV, a na stupni pokročilosti jaterního postižení. Indikace jsou stejné pro pacienty infikované HCV i HCV v kombinaci s infekcí HIV.
Tato varianta se jeví jako nejúčinnější a nejjednodušší u pacientů, kteří mohou být léčeni režimem obsahujícím PEG-IFN. U tohoto postupu není riziko selekce rezistentních variant viru.
Ve všech případech by měla být léčba ukončena, pokud je v týdnech 4, 12 nebo 24 HCV RNA ≥ 25 IU/ml. Pak je třeba zvážit přechod na jiný režim.
Kombinace sofosbuviru s ledipasvirem je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě.
Tato léčebná kombinace se skládá ze dvou tablet (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v jedné tabletě a dasabuvir ve druhé).
U pacientů s jaterní cirhózou je doporučeno doplnit kombinaci o podání RBV, v případě kontraindikace RBV by pak mělo dojít k prodloužení léčby.
U pacientů s jaterní cirhózou je doporučeno doplnit kombinaci o podání RBV, v případě kontraindikace RBV by léčba měla být prodloužena.
Pokud nejsou následující varianty dostupné, lze tyto pacienty léčit kombinací PEG-IFN a ribavirinu.
Tato léčba je účinnější u pacientů bez jaterní cirhózy, většinou je dobře tolerována. Relapsy nebyly asociovány se vznikem rezistenčních variant.
Tato varianta může být užita u pacientů s jaterní cirhózou a/nebo neúspěšnou léčbou v minulosti.
Tato kombinace je indikována u pacientů s jaterní cirhózou nebo u opakovaně léčených pacientů.
V oblastech, kde žádná z následujících léčebných kombinací není dostupná, zůstává akceptovatelnou variantou léčby PEG-IFN + RBV.
Tato kombinace se jeví jako nejúčinnější varianta při nejkratší délce trvání terapie.
Tato terapie je považována za suboptimální, zejména u pacientů v minulosti neúspěšně léčených s jaterní cirhózou. Ve všech studiích byla léčba dobře tolerována a relapsy nebyly spojeny se vznikem rezistenčních variant.
Tato kombinace je indikována u nemocných s jaterní cirhózou nebo u opakovaně léčených pacientů.
Tato varianta je doporučována k léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných genotypem HCV4, jiná data dosud nejsou dostupná.
U pacientů dosud neléčených či po relapsu by léčba měla být prodloužena.
Tato varianta je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě. RBV by měl být součástí léčby trvající 12 týdnů u pacientů dosud neléčených i opakovaně léčených, pokud mají jaterní cirhózu.
Pacienti infikovaní genotypem HCV4 bez jaterní cirhózy mohou být léčeni kombinací ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru v jedné tabletě po dobu 12 týdnů. Kombinace 2D je u genotypu HCV4 standardně doplněna o RBV. Součástí léčby není dasabuvir.
Kombinace by u pacientů s jaterní cirhózou měla být doplněna o RBV.
U pacientů s jaterní cirhózou by léčba měla být doplněna o podání RBV. Pokud je RBV kontraindikován, je nutné prodloužit délku léčby.
Tyto genotypy se v České republice prakticky nevyskytují.
Již před nasazením léčby je vhodné pátrat po souběžně užívaných léčivech, nové protivirové léky často přinášejí množství lékových interakcí.
Během léčby i po jejím ukončení je nutné sledovat její efektivitu. Monitorování účinnosti léčby probíhá opakovaným stanovením koncentrace HCV RNA v krvi; je nutné využít vždy stejnou metodu a ideálně i stejnou laboratoř. Časové body, kdy je vhodné vyšetření HCV RNA provádět, se u jednotlivých léčebných variant liší. Nezbytným předpokladem úspěšnosti léčby je plná adherence pacienta ke všem podávaným preparátům.
U pacientů infikovaných genotypem HCV1, kteří byli léčení kombinací PEG-IFN + RBV + telaprevir či boceprevir, lze zvážit podání kombinace sofosbuviru a simepreviru. Další variantou postupu je kombinace sofosbuviru a daclatasviru. Na základě předběžných výsledků lze v této indikaci považovat za slibnou i kombinaci sofosbuviru a ledipasviru.
Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou představují skupinu osob, u kterých by měla být protivirová léčba zahájena co nejdříve. Preferovanými režimy v této skupině jsou v současné době bezinterferonové režimy.
Pacienty s dekompenzovanou jaterní cirhózou s genotypem 1 je nutné léčit fixní kombinací sofosbuviru s ledipasvirem, pacienty s genotypy 2 a 3 kombinací sofosbuviru s RBV.
U pacientů indikovaných k transplantaci jater je nutné antivirovou léčbu zvážit vždy, protože rekurence infekce HCV po transplantaci je prakticky 100% a dosažením SVR před transplantací jí lze spolehlivě zabránit.
Pacienti s koinfekcí HBV/HCV vyžadují individuální přístup. U naprosté většiny těchto nemocných replikace HCV tlumí replikaci HBV, proto lze zpravidla v séru prokázat HCV RNA, zatímco sérová koncentrace HBV DNA je pod hranicí detekovatelnosti. HCV je pak hlavním nositelem a příčinou jaterního postižení.
Velmi speciální skupinu nemocných tvoří pacienti v pravidelném dialyzačním léčení. Největším rizikem vyplývajícím z infekce HCV je reaktivace infekce po transplantaci ledviny při imunosupresivní léčbě.
Péče o pacienty s hemofilií se nijak neliší od HCV pozitivních bez hemofilie. Pouze jsou v jejich případě metodou volby pro určení stadia jaterního postižení neinvazivní metody.
Na drogově závislé je potřeba pohlížet jako na lidi nemocné, u kterých je vždy rozhodující zvážení přínosu a rizika pro individuálního pacienta. Aktivní abúzus alkoholu a drog negativně ovlivňuje adherenci k léčbě.
(epa)
Zdroj: Pracovní skupina pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP, Pracovní skupina pro virové hepatitidy Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. Standardní diagnostický a terapeutický postup u chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Srpen 2015.
