V úvodním příspěvku docent Dulíček seznámil účastníky se současnými možnostmi a výzvami v léčbě hemofilie B – vzácné vrozené krvácivé choroby charakterizované deficitem faktoru IX (FIX). Cílem moderní léčby je prevence krvácení pravidelným podáváním koncentrátu FIX. Profylaxe by měla být zahájena včas a nastavena tak, aby vedla k udržení požadované minimální hladiny FIX.
Původně užívaný režim on demand, založený na podání FIX jen při krvácení, byl u řady hemofiliků B postupně nahrazen pravidelnou, případně intermitentní profylaxí. Jak vyzdvihl doc. Dulíček, s profylaxí je ideální začít ještě před rozvojem kloubního poškození, nejlépe po prvním krvácení do kloubu, tedy v raném věku. Obvyklá dávka podávaného faktoru u léčiv se standardním biologickým poločasem (SHL) je 25−40 IU/kg s aplikací 2× týdně, u pacientů s kloubním postižením je však třeba udržovat vyšší minimální hladinu FIX. V případě nových léčivých přípravků s prodlouženým účinkem – EHL (extended half life) – se podává 25−50 IU/kg 1× týdně až 75−100 IU/kg 2−3× měsíčně.
Recentní data z USA naznačují, že udávaná cílová hladina FIX 15 % nezabrání všem kloubním krvácením. Dosažení hladiny okolo 20 % po většinu týdne naproti tomu znamená prakticky nulové krvácení.
Současné poznatky a výzvy týkající se profylaktické léčby hemofilie B lze slovy docenta Dulíčka shrnout následovně:
Klinický vývoj nového přípravku představil MUDr. Antonín Hluší, Ph.D., z Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Jak připomenul, dosavadní léčba hemofilie B vede u řady pacientů k suboptimálním výsledkům. I přes časté dávkování léku nedochází k udržení hladiny FIX po dostatečně dlouhou dobu. Důsledkem jsou nejen manifestní, ale i častá subklinická krvácení do kloubu, jež nejsou dostatečně zaléčená.
Tato skutečnost vedla k vývoji dalších substitučních přípravků pro zabezpečení kloubního zdraví. Novou léčebnou možností je nonakog beta pegol (N9-GP) na bázi rekombinantního faktoru IX, u něhož pomocí glykopegylace dochází k významnému zlepšení farmakokinetických i klinických vlastností. To umožnuje dosažení vyšších hladin faktoru a zároveň pohodlnější dávkování. Přípravek je již dostupný v Česku pro dospělé a dospívající pacienty s hemofilií B, aktuálně probíhá klinická studie s pacienty mladšími 12 let.
MUDr. Hluší dále prezentoval výsledky klinických studií s N9-GP. Data o bezpečnosti a účinnosti přípravku vycházejí z rozsáhlého klinického programu nazvaného Paradigm.
Studie Paradigm 1 hodnotila farmakokinetické vlastnosti přípravku. Výsledky ukázaly, že pegylace u N9-GP prodlužuje poločas faktoru v porovnání se standardními přípravky rekombinantními (rFIX) i vyráběnými z plazmy (pdFIX). V porovnání s nemodifikovaným rFIX vykázal N9-GP 2násobný růst IR (recovery), 10násobně vyšší AUC (plochu pod křivkou) a 5× delší poločas.
Ve studii Paradigm 7 prokázal N9-GP významně lepší farmakokinetický profil než rekombinantní FIX–Fc fúzní protein (rFIXFc).
Účinnost N9-GP hodnotila studie Paradigm 2 a 4. Výsledky ukázaly, že režim dávkování 40 IU/kg 1× týdně je účinnější než dávka 10 IU/kg, pro pacienty je bezpečnější, vede ke zlepšení kloubního zdraví a je též pacienty preferován. Medián roční míry krvácení při dávce 40 IU/kg činil 1,0 a všichni pacienti na konci studie zhojili cílové klouby.
U pacientů, kteří dostávají N9-GP, bylo prokázáno rovněž zlepšení kvality života. Ta byla hodnocena pomocí dotazníku EQ-5D (EuroQol-5 Dimensions) a Haem-A-Qol (dotazník pro dospělé s hemofilií). Pacienti dosáhli statisticky významného zlepšení skóre EQ-5D VAS (75 při vstupu vs. 90 na konci studie) a přiblížili se tak hodnotám zdravé populace.
Studie Paradigm 3 sledovala účinek N9-GP u pacientů podstupujících operaci. U všech stačila 1 předoperační dávka FIX 80 IU/kg ke kontrole hemostázy během velké operace. Nedošlo k žádné tromboembolické příhodě a bylo dosaženo velmi dobré hemostatické účinnosti.
„Inovativní přípravek nonakog beta pegol rozšiřuje stávající léčebné armamentarium u hemofilie B. Byla u něj potvrzena velmi dobrá účinnost, má příznivý bezpečnostní profil, přináší zlepšení kvality života a významně posunuje úroveň péče o naše pacienty,“ shrnul MUDr. Hluší.
Výsledky z kanadské praxe shrnula MUDr. Gabriela Romanová z Oddělení klinické hematologie FN Brno. Multicentrická observační studie porovnávala po dobu 11,4 měsíce účinky nonakog beta pegolu s předchozí léčbou u 40 pacientů s hemofilií B. U pacientů převedených ze standardního léku (SHL) na nonakog beta pegol bylo pozorováno o 65 % méně krvácivých příhod (kloubních krvácení o 64 % méně). V případě převedení z jiného přípravku EHL došlo k redukci krvácení o 44 % (kloubních o 55 %). Současně bylo ve studii zaznamenáno snížení počtu cílových kloubů. Při přechodu na nonakog beta pegol se dále prodloužila doba do průlomového krvácení. Medián času do krvácení činil 5,5 dne, přičemž 39 % pacientů na novém přípravku nekrvácelo vůbec. Spotřeba faktoru klesla při přechodu z přípravku SHL o 65 %, z EHL o 40 %. Snížila se též frekvence injekčních aplikací léku za rok, a to o 75 při přechodu z SHL a o 19 při přechodu z EHL.
„Přechod pacientů na nonakog beta pegol byl v kanadské studii příznivý v řadě aspektů. Došlo ke snížení výskytu krvácení a související redukci cílových kloubů, ke snížení spotřeby přípravku i frekvence injekčních aplikací,“ uzavřela MUDr. Romanová.
MUDr. Andrea Skálová
redakce MeDitorial
