Relabující/refrakterní mnohočetný myelom: studie IKEMA, melflufen a další novinky v léčbě

Studie IKEMA: předzvěst nového standardu léčby RRMM?

Prof. Philippe Moreau u univerzitní nemocnice Hôtel-Dieu v Nantes představil výsledky jedné z oceněných prací – randomizované otevřené studie fáze III IKEMA, která hodnotila efekt isatuximabu, druhé monoklonální protilátky (mAb) anti-CD38, v klinické praxi.

Zařazeno bylo 302 pacientů s relabujícím či refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří již podstoupili 1–3 linie předchozí léčby. Střední věk nemocných činil 64 let (33–90). Zastoupena byla stadia R-ISS I, II i III (25,8 %, resp. 59,6 %, resp. 7,9 %). Valná většina pacientů dříve užívala inhibitor proteasomu (PI; 90 %) a imunomodulační lék (IMID; 78 %). Čtvrtina (24 %) měla vysoké cytogenetické riziko.

Účastníci studie IKEMA dostávali buď kombinaci karfilzomibu (K), což je selektivní inhibitor proteasomu 2. generace, s dexamethasonem (d) (kontrolní rameno), nebo studovanou kombinaci isatuximab + karfilzomib + dexamethason (Isa-Kd). Zkoumaná protilátka isatuximab byla podávána intravenózně v dávce 10 mg/kg, a to v prvním měsíci 1× týdně a dále po 14 dnech. Dávky karfilzomibu i dexamethasonu byly standardní (K: 20 mg/m² u prvních 2 aplikací, poté 56 mg/m² 2× týdně; d: 20 mg 2× týdně). Pacienti byli léčeni do relapsu či projevu toxicity terapie.

Výsledky

Účinnost

Po uplynutí mediánu doby sledování 20,7 měsíce činil medián doby přežití bez progrese (PFS) v rameni Kd 19,15 měsíce, zatímco v rameni Isa-Kd nebylo mediánu PFS dosaženo (poměr rizik [HR] 0,531; 99% interval spolehlivosti [CI] 0,318–0,889; jednostranné p = 0,0007).

Celková míra odpovědi (ORR), tedy dosažení alespoň částečné (parciální) remise (≥ PR), byla 86,6 % v rameni Isa-Kd oproti 82,9 % v rameni Kd (p = 0,1930). Pacienti užívající Isa-Kd také ve větší míře dosáhli alespoň velmi dobré parciální remise (≥ VGPR: 72,6 vs. 56,1 %; p = 0,0011) i kompletní remise (CR: 39,7 vs. 27,6 %).

V populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (ITT – intent-to-treat) výzkumníci zjistili ve větvi Isa-Kd také větší podíl pacientů s negativitou minimální zbytkové nemoci (MRD: 29,6 % [53/179] vs. 13,0 % [16/123]; p = 0,0004).

Doba celkového přežití zatím hodnocena být nemůže pro nezralost dat (52,0 % pacientů, jimž je podávána kombinace Isa-Kd, a 30,9 % nemocných užívajících Kd je stále léčeno).

Bezpečnost

Hlavními důvody k ukončení terapie byly progrese onemocnění (29,1 % ve větvi Isa-Kd vs. 39,8 % ve větvi Kd) a nežádoucí příhody (AEs; 8,4 vs. 13,8 %). Výskyt závažných nežádoucích příhod (SAEs) a závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAEs) byl v obou skupinách obdobný (59,3 vs. 57,4 % a 3,4 vs. 3,3 %). Reakce na podání infuze (Isa) se v rameni Isa-Kd vyskytly u 45,8 % nemocných, avšak pouze u 0,6 % dosáhly stupně 3–4.

Při podávání karfilzomibu se věnuje velká pozornost riziku srdečního selhání. Výskyt jeho závažnějších forem (stupeň ≥ 3) byl hlášen u 4,0 % pacientů ve skupině Isa-Kd vs. 4,1 % ve skupině Kd.

Pokud jde o hematologickou toxicitu, došlo k rozvoji závažnější (stupeň 3–4) trombocytopenie (29,9 % léčených Isa-Kd vs. 23,8 % léčených Kd) a neutropenie (19,2 % užívajících Isa-Kd vs. 7,4 % užívajících Kd).

Závěr

Studie IKEMA prokázala, že po přidání isatuximabu k jinak velmi účinné kombinaci Kd dochází k signifikantnímu prodloužení doby přežití bez progrese a klinicky významnému zlepšení zejména z hlediska kompletních remisí a negativity MRD. Autoři logicky navrhují režim Isa-Kd jako nový standard léčby RRMM.

Moreau P., Dimopoulos M.-A., Mikhael J. et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone vs carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study. EHA Library, 2020; 303392: LB2603.

Kombinace KRd jako přemostění před další ASCT

Efekt karfilzomibu u pacientů s RRMM v běžné klinické praxi dokumentovala studie italských autorů na souboru 41 nemocných. Medián věku v době zahájení léčby činil 67 let (48–84) a medián předchozích linií léčby 3 (2–11), přičemž 61 % prodělalo alespoň jednu autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT). Tito nemocní byli léčeni kombinací karfilzomibu s lenalidomidem a dexamethasonem (KRd), a to v režimu i dávkách použitých ve studii ASPiRE.

Výsledky

Účinnost

Po mediánu doby sledování 9 měsíců činila ORR 68,2 % (28/41, a sice 9 CR, 12 VGPR, 7 PR). V 8 případech došlo ke stabilizaci nemoci a v 5 k její progresi. U 11 nemocných byla po dosažení remise provedena 2. či 3. ASCT. Autoři neuvádějí dobu trvání remise. Medián celkového přežití (OS) byl 62 měsíců (9–170) od stanovení diagnózy MM a 11 měsíců (2–18) od nasazení karfilzomibu.

Bezpečnost

Tolerance léčby byla velmi dobrá. Z hematologických AEs byla zjištěna u 39 % probandů anémie stupně 2 bez nutnosti transfuze, u 29 % pacientů neutropenie stupně 3–4 bez nutnosti hospitalizace a u 33 % osob trombocytopenie stupně 3–4 bez krvácivých projevů. Hypertenze stupně 2–3 se vyskytla ve 34 % případů.

Závěr

Efekt KRd byl podle autorů velmi dobrý, zvláště když se jednalo o nemocné po předchozím použití inhibitoru proteasomu a lenalidomidu, a tento režim může být použit jako přemosťující (bridge) léčba před druhou, eventuálně třetí ASCT.

Cerchione C., Catalano L., Nappi D., Musuraca G. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone in the management of lenalidomide-refractory multiple myeloma. EHA Library, 2019; 266421: PF622.

Melflufen – novinka v protimyelomové léčbě

Další studie věnovaná RRMM, která byla mezi oceněnými pracemi, se týkala účinku nové látky s protimyelomovým účinkem – melflufenu. Sdělení prezentoval prof. Paul G. Richardson z Dana-Farber Cancer Institute.

V kombinaci s dexamethasonem byl melflufen v dávce 40 mg týdně (20 mg u osob starších 75 let) podáván skupině 157 velmi předléčených a značně rizikových pacientů, kteří dříve užívali alespoň jeden IMID či PI a byli refrakterní vůči pomalidomidu a/nebo mAb anti-CD38. Při mediánu předchozích linií terapie 5 (2–12) bylo 80 % refrakterních alespoň na 1 mAb anti-CD38, 59 % na alkylační látku, 76 % bylo triple refrakterních (IMID, PI, mAb). Střední věk činil 65 let (35–86). Celkem 25 % osob mělo nemoc ve stadiu ISS 3, 38 % se nacházelo ve vysokém cytogenetickém riziku a u 35 % byl přítomen extramedulární myelom (EMD).

Výsledky

Celkové odpovědi dosáhlo 29 % nemocných, klinického benefitu (CBR) 45 %. Medián doby trvání odpovědi (DoR) činil 5,5 měsíce (95% CI 3,9–7,6); medián PFS 4,2 měsíce (95% CI 3,4–4.9) a medián OS 11,6 měsíce (95% CI 9,3–15,4). V případě pacientů s extramedulárním onemocněním (EMD; n = 55) a triple rezistentních (n = 119) byla ORR 24 % a 26 %, medián DoR 5,5 a 4,4 měsíce, medián PFS 2,9 a 3,9 měsíce a medián OS 6,5 a 11,2 měsíce.

Z nežádoucích hematologických příhod stupně 3–4 se nejčastěji vyskytly neutropenie (79 %), trombocytopenie (76 %) a anémie (43 %), z nehematologických pneumonie (10 %). Celkem 17 % pacientů ukončilo léčbu z důvodu AEs. Nebyla hlášena žádná úmrtí související s léčbou.

Závěr

Autoři konstatují, že melflufen (podávaný spolu s dexamethasonem) je účinný a tolerovatelný lék (se zvládnutelnými nežádoucími účinky) pro velmi předléčené nemocné s RRMM, včetně pacientů triple rezistentních a s extramedulární chorobou.

Richardson P., Oriol A., Larocca A. et al. HORIZON (OP-106): melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) refractory to pomalidomide and/or an anti-CD38 monoclonal antibody – primary and subgroup analysis. EHA Library, 2020; 294862: EP945.

Melflufen v dalších trojkombinacích

Na základě slibných výsledků meflufenu bylo zahájeno několik dalších klinických hodnocení zaměřených na jeho možné využití. Vybíráme z nich studii fáze I ANCHOR (OP-104), jejíž první autor a čtvrtina týmu pocházejí z Česka.

Do studie byli zahrnuti pacienti s RRMM, kteří také dříve užívali PI a/nebo IMID a podstoupili 1–4 předchozí linie léčby. V ANCHOR užívali i.v. melflufen v dávce 20, 30 nebo 40 mg 1× měsíčně (v závislosti na předchozí terapii), a to trojkombinaci s dexamethasonem a bortezomibem (režim A), nebo dexamethasonem a daratumumabem (režim B). Léčba trvala do progrese nemoci nebo neakceptovatelné toxicity. Z celkem 15 nemocných jich 5 podstoupilo režim A (3 dostávali 30 mg melflufenu, 2 účastníci 40 mg) a 10 režim B (4 užívali 30 mg melflufenu, 6 účastníků 40 mg). Primárním cílem bylo určení dávky melflufenu vhodné pro kombinace.

Výsledky

Ve skupině A (melflufen + bortezomib + dexamethason) byl medián věku 70 let (63–82), medián předchozích linií léčby 2 (2–4) a medián doby, jež uplynula od diagnózy, 5,8 roku (1,2–7,4). Nebyl hlášen žádný výskyt toxicity limitující dávku (DLT).

Po 27 cyklech se u 3 (60 %) nemocných vyskytly nežádoucí příhody související s terapií (TRAEs), které dosáhly stupně 3–4; nejčastěji se jednalo o trombocytopenii (60 %) a neutropenii (40 %). Pouze v 1 případě došlo k rozvoji závažné nežádoucí příhody spojené s léčbou (TRSAE; neutropenie stupně 3 a pneumonie stupně 3). V době analýzy nemocní stále setrvávali ve studii. Celková odpověď na terapii 30 mg melflufenem byla 100 %, pro odpověď na 40 % melflufen ještě nebyla v době hodnocení k dispozici data (medián doby trvání léčby byl 1,5 cyklu).

Ve skupině B (melflufen + daratumumab + dexamethason) činil medián věku 63 let (35–78), medián předchozích linií 2,5 (1–3) a medián doby od diagnózy 5 let (1,2–7,1). Ani zde nebyla hlášena DLT. Po 59 cyklech se rozvinuly TRAEs stupně 3–4 v 6 případech, zejména neutropenie (40 %) a trombocytopenie (30 %), avšak žádná TRSAE. ORR dosáhla 100 % při podávání 30 mg melflufenu (medián 8 cyklů) a 50 % u 40 mg melflufenu (medián 3 cykly).

Následně byla zahájena fáze II s dávkou 40 mg.

Závěr

Autoři studie z výsledků vyvodili, že melflufen podávaný pacientům s RRMM v trojkombinacích má slibnou účinnost a akceptovatelnou snášenlivost.

Pour L., Efebera Y. A., Granell M. et al. Melflufen and dexamethasone plus bortezomib or daratumumab in relapsed/refractory multiple myeloma refractory to an IMiD or proteasome inhibitor: updated analysis of the phase 1 ANCHOR study (OP-104). EHA Library, 2019; 266407: PF608.

Dostupnost a výsledky moderní léčby – Evropa vs. Severní Amerika

Nakonec uvádíme práci analyzující regionální rozdíly v léčbě a výsledcích terapie u nemocných s RRMM, organizovanou a sponzorovanou společností BMS. Prospektivní observační studie PREAMBLE hodnotila údaje z reálné praxe a nadále probíhala i v době, kdy byla prezentována na kongresu.

Byla do ní zahrnuta data pacientů starších 18 let s RRMM ze Severní Ameriky (USA, Kanada) a z Evropy (Francie, Německo, Itálie, Velká Británie) reportovaná po dobu 3 let nebo do ukončení sledování. Všichni probandi již podstoupili alespoň 1 předchozí linii terapie a zahájili další podáním PI, IMID, kombinace PI + IMID nebo nových přípravků (vč. mAb, inhibitorů histonových deacetyláz či nových kombinací).

Výsledky

V době uzavření databáze v listopadu 2017 byly k dispozici výsledky 381 pacientů ze Severní Ameriky a 778 z Evropy. Medián doby sledování činil 13 (7–27) měsíců v USA a Kanadě oproti 12 (6–25) měsíců v evropských zemích a k ukončení sledování (kvůli úmrtí pacienta či z jiných důvodů) došlo v 58 vs. 48 % případů.

Severoameričtí účastníci studie byli v porovnání s evropskými mladší (medián věku 66 vs. 70 let; p < 0,0001), ale častěji trpěli komorbiditami (94 vs. 80 %; p < 0,0001). V době zařazení do studie za sebou měli američtí a kanadští probandi častěji ≥ 2 linie terapie (62 vs. 52 %; p = 0,004), dostali dříve kombinaci PI + IMID (29 vs. 16 %; p < 0,0001) a nové přípravky (3 vs. 1 %; p = 0,0390). Po zařazení do databáze byli nemocní za Atlantikem oproti evropským častěji léčení pomocí PI (56 vs. 46 %), kombinacemi PI + IMID (29 vs. 9 %) nebo novými generacemi léků (21 vs. 5 %; p < 0,001 pro všechny skupiny).

Medián OS činil 37 měsíců (95% CI 29 až nestanoveno) v Severní Americe vs. 31 měsíců (95% CI 27–38) v Evropě. Z multivariační analýzy vyplynulo, že riziko úmrtí je v USA a Kanadě o 17 % nižší (HR 0,83; 95% CI 0,66–1,04; p = 0,110). Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití byly příznivější pro Severní Ameriku od 18 měsíců dále (p = 0,0402), avšak nikoli v průběhu celé doby sledování.

Závěr

Předložená data z reálného světa naznačují, že pacienti s RRMM v USA a Kanadě mají větší možnost být léčeni novými přípravky a kombinacemi PI + IMID než nemocní v Evropě. Z toho vyplývá pro Evropu nelichotivý fakt, že nemocní v Severní Americe mají sice nesignifikantní, ale přesto nižší riziko úmrtí a delší OS od 18 měsíců dále, což je jistě důsledek využití nových preparátů v pozdějších fázích léčby.

Na druhé straně si autor tohoto textu nemůže odpustit trochu kousavou poznámku, že celkový počet 1159 hodnocených pacientů za 3 roky z regionů s celkovým počtem obyvatel přes 642 milionů téměř odpovídá počtu pacientů, jejichž léčba by mohla být analyzována jen v rámci České republiky.

Vij R., Chen C., Davis C. et al. Characteristics, treatment patterns, and survival outcomes of patients with relapsed/refractory multiple myeloma in North America and Europe: findings from the PREAMBLE study. EHA Library, 2018; 215607; PS1307.

prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D.
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze