Relabující/refrakterní mnohočetný myelom: studie IKEMA, melflufen a další novinky v léčbě

14. 12. 2020

Lymphoma, Leukemia & Myeloma Congress bývá pravidelně pořádán v americkém New Yorku. Letošní – dvacátý – ročník proběhl ve dnech 21.–24. října, pro tuto kongresovou sezónu již tradičně ve virtuální formě. Přinášíme shrnutí nejzajímavějších sdělení věnovaných tématu mnohočetného myelomu (MM). Za zmínku stojí rovněž významná účast českých spoluautorů ve dvou z prezentovaných prací.

Studie IKEMA: předzvěst nového standardu léčby RRMM?

Prof. Philippe Moreau u univerzitní nemocnice Hôtel-Dieu v Nantes představil výsledky jedné z oceněných prací – randomizované otevřené studie fáze III IKEMA, která hodnotila efekt isatuximabu, druhé monoklonální protilátky (mAb) anti-CD38, v klinické praxi.

Zařazeno bylo 302 pacientů s relabujícím či refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří již podstoupili 1–3 linie předchozí léčby. Střední věk nemocných činil 64 let (33–90). Zastoupena byla stadia R-ISS I, II i III (25,8 %, resp. 59,6 %, resp. 7,9 %). Valná většina pacientů dříve užívala inhibitor proteasomu (PI; 90 %) a imunomodulační lék (IMID; 78 %). Čtvrtina (24 %) měla vysoké cytogenetické riziko.

Účastníci studie IKEMA dostávali buď kombinaci karfilzomibu (K), což je selektivní inhibitor proteasomu 2. generace, s dexamethasonem (d) (kontrolní rameno), nebo studovanou kombinaci isatuximab + karfilzomib + dexamethason (Isa-Kd). Zkoumaná protilátka isatuximab byla podávána intravenózně v dávce 10 mg/kg, a to v prvním měsíci 1× týdně a dále po 14 dnech. Dávky karfilzomibu i dexamethasonu byly standardní (K: 20 mg/m2 u prvních 2 aplikací, poté 56 mg/m2 2× týdně; d: 20 mg 2× týdně). Pacienti byli léčeni do relapsu či projevu toxicity terapie.

Výsledky

Účinnost

Po uplynutí mediánu doby sledování 20,7 měsíce činil medián doby přežití bez progrese (PFS) v rameni Kd 19,15 měsíce, zatímco v rameni Isa-Kd nebylo mediánu PFS dosaženo (poměr rizik [HR] 0,531; 99% interval spolehlivosti [CI] 0,318–0,889; jednostranné p = 0,0007).

Celková míra odpovědi (ORR), tedy dosažení alespoň částečné (parciální) remise (≥ PR), byla 86,6 % v rameni Isa-Kd oproti 82,9 % v rameni Kd (p = 0,1930). Pacienti užívající Isa-Kd také ve větší míře dosáhli alespoň velmi dobré parciální remise (≥ VGPR: 72,6 vs. 56,1 %; p = 0,0011) i kompletní remise (CR: 39,7 vs. 27,6 %).

V populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (ITT – intent-to-treat) výzkumníci zjistili ve větvi Isa-Kd také větší podíl pacientů s negativitou minimální zbytkové nemoci (MRD: 29,6 % [53/179] vs. 13,0 % [16/123]; p = 0,0004).

Doba celkového přežití zatím hodnocena být nemůže pro nezralost dat (52,0 % pacientů, jimž je podávána kombinace Isa-Kd, a 30,9 % nemocných užívajících Kd je stále léčeno).

Bezpečnost

Hlavními důvody k ukončení terapie byly progrese onemocnění (29,1 % ve větvi Isa-Kd vs. 39,8 % ve větvi Kd) a nežádoucí příhody (AEs; 8,4 vs. 13,8 %). Výskyt závažných nežádoucích příhod (SAEs) a závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAEs) byl v obou skupinách obdobný (59,3 vs. 57,4 % a 3,4 vs. 3,3 %). Reakce na podání infuze (Isa) se v rameni Isa-Kd vyskytly u 45,8 % nemocných, avšak pouze u 0,6 % dosáhly stupně 3–4.

Při podávání karfilzomibu se věnuje velká pozornost riziku srdečního selhání. Výskyt jeho závažnějších forem (stupeň ≥ 3) byl hlášen u 4,0 % pacientů ve skupině Isa-Kd vs. 4,1 % ve skupině Kd.

Pokud jde o hematologickou toxicitu, došlo k rozvoji závažnější (stupeň 3–4) trombocytopenie (29,9 % léčených Isa-Kd vs. 23,8 % léčených Kd) a neutropenie (19,2 % užívajících Isa-Kd vs. 7,4 % užívajících Kd).

Závěr

Studie IKEMA prokázala, že po přidání isatuximabu k jinak velmi účinné kombinaci Kd dochází k signifikantnímu prodloužení doby přežití bez progrese a klinicky významnému zlepšení zejména z hlediska kompletních remisí a negativity MRD. Autoři logicky navrhují režim Isa-Kd jako nový standard léčby RRMM.

Moreau P., Dimopoulos M.-A., Mikhael J. et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone vs carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study. EHA Library, 2020; 303392: LB2603.

Kombinace KRd jako přemostění před další ASCT

Efekt karfilzomibu u pacientů s RRMM v běžné klinické praxi dokumentovala studie italských autorů na souboru 41 nemocných. Medián věku v době zahájení léčby činil 67 let (48–84) a medián předchozích linií léčby 3 (2–11), přičemž 61 % prodělalo alespoň jednu autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT). Tito nemocní byli léčeni kombinací karfilzomibu s lenalidomidem a dexamethasonem (KRd), a to v režimu i dávkách použitých ve studii ASPiRE.

Výsledky

Účinnost

Po mediánu doby sledování 9 měsíců činila ORR 68,2 % (28/41, a sice 9 CR, 12 VGPR, 7 PR). V 8 případech došlo ke stabilizaci nemoci a v 5 k její progresi. U 11 nemocných byla po dosažení remise provedena 2. či 3. ASCT. Autoři neuvádějí dobu trvání remise. Medián celkového přežití (OS) byl 62 měsíců (9–170) od stanovení diagnózy MM a 11 měsíců (2–18) od nasazení karfilzomibu.

Bezpečnost

Tolerance léčby byla velmi dobrá. Z hematologických AEs byla zjištěna u 39 % probandů anémie stupně 2 bez nutnosti transfuze, u 29 % pacientů neutropenie stupně 3–4 bez nutnosti hospitalizace a u 33 % osob trombocytopenie stupně 3–4 bez krvácivých projevů. Hypertenze stupně 2–3 se vyskytla ve 34 % případů.

Závěr

Efekt KRd byl podle autorů velmi dobrý, zvláště když se jednalo o nemocné po předchozím použití inhibitoru proteasomu a lenalidomidu, a tento režim může být použit jako přemosťující (bridge) léčba před druhou, eventuálně třetí ASCT.

Cerchione C., Catalano L., Nappi D., Musuraca G. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone in the management of lenalidomide-refractory multiple myeloma. EHA Library, 2019; 266421: PF622.

Melflufen – novinka v protimyelomové léčbě

Další studie věnovaná RRMM, která byla mezi oceněnými pracemi, se týkala účinku nové látky s protimyelomovým účinkem – melflufenu. Sdělení prezentoval prof. Paul G. Richardson z Dana-Farber Cancer Institute.

V kombinaci s dexamethasonem byl melflufen v dávce 40 mg týdně (20 mg u osob starších 75 let) podáván skupině 157 velmi předléčených a značně rizikových pacientů, kteří dříve užívali alespoň jeden IMID či PI a byli refrakterní vůči pomalidomidu a/nebo mAb anti-CD38. Při mediánu předchozích linií terapie 5 (2–12) bylo 80 % refrakterních alespoň na 1 mAb anti-CD38, 59 % na alkylační látku, 76 % bylo triple refrakterních (IMID, PI, mAb). Střední věk činil 65 let (35–86). Celkem 25 % osob mělo nemoc ve stadiu ISS 3, 38 % se nacházelo ve vysokém cytogenetickém riziku a u 35 % byl přítomen extramedulární myelom (EMD).

Výsledky

Celkové odpovědi dosáhlo 29 % nemocných, klinického benefitu (CBR) 45 %. Medián doby trvání odpovědi (DoR) činil 5,5 měsíce (95% CI 3,9–7,6); medián PFS 4,2 měsíce (95% CI 3,4–4.9) a medián OS 11,6 měsíce (95% CI 9,3–15,4). V případě pacientů s extramedulárním onemocněním (EMD; n = 55) a triple rezistentních (n = 119) byla ORR 24 % a 26 %, medián DoR 5,5 a 4,4 měsíce, medián PFS 2,9 a 3,9 měsíce a medián OS 6,5 a 11,2 měsíce.

Z nežádoucích hematologických příhod stupně 3–4 se nejčastěji vyskytly neutropenie (79 %), trombocytopenie (76 %) a anémie (43 %), z nehematologických pneumonie (10 %). Celkem 17 % pacientů ukončilo léčbu z důvodu AEs. Nebyla hlášena žádná úmrtí související s léčbou.

Závěr

Autoři konstatují, že melflufen (podávaný spolu s dexamethasonem) je účinný a tolerovatelný lék (se zvládnutelnými nežádoucími účinky) pro velmi předléčené nemocné s RRMM, včetně pacientů triple rezistentních a s extramedulární chorobou.

Richardson P., Oriol A., Larocca A. et al. HORIZON (OP-106): melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) refractory to pomalidomide and/or an anti-CD38 monoclonal antibody – primary and subgroup analysis. EHA Library, 2020; 294862: EP945.

Melflufen v dalších trojkombinacích

Na základě slibných výsledků meflufenu bylo zahájeno několik dalších klinických hodnocení zaměřených na jeho možné využití. Vybíráme z nich studii fáze I ANCHOR (OP-104), jejíž první autor a čtvrtina týmu pocházejí z Česka.

Do studie byli zahrnuti pacienti s RRMM, kteří také dříve užívali PI a/nebo IMID a podstoupili 1–4 předchozí linie léčby. V ANCHOR užívali i.v. melflufen v dávce 20, 30 nebo 40 mg 1× měsíčně (v závislosti na předchozí terapii), a to trojkombinaci s dexamethasonem a bortezomibem (režim A), nebo dexamethasonem a daratumumabem (režim B). Léčba trvala do progrese nemoci nebo neakceptovatelné toxicity. Z celkem 15 nemocných jich 5 podstoupilo režim A (3 dostávali 30 mg melflufenu, 2 účastníci 40 mg) a 10 režim B (4 užívali 30 mg melflufenu, 6 účastníků 40 mg). Primárním cílem bylo určení dávky melflufenu vhodné pro kombinace.

Výsledky

Ve skupině A (melflufen + bortezomib + dexamethason) byl medián věku 70 let (63–82), medián předchozích linií léčby 2 (2–4) a medián doby, jež uplynula od diagnózy, 5,8 roku (1,2–7,4). Nebyl hlášen žádný výskyt toxicity limitující dávku (DLT).

Po 27 cyklech se u 3 (60 %) nemocných vyskytly nežádoucí příhody související s terapií (TRAEs), které dosáhly stupně 3–4; nejčastěji se jednalo o trombocytopenii (60 %) a neutropenii (40 %). Pouze v 1 případě došlo k rozvoji závažné nežádoucí příhody spojené s léčbou (TRSAE; neutropenie stupně 3 a pneumonie stupně 3). V době analýzy nemocní stále setrvávali ve studii. Celková odpověď na terapii 30 mg melflufenem byla 100 %, pro odpověď na 40 % melflufen ještě nebyla v době hodnocení k dispozici data (medián doby trvání léčby byl 1,5 cyklu).

Ve skupině B (melflufen + daratumumab + dexamethason) činil medián věku 63 let (35–78), medián předchozích linií 2,5 (1–3) a medián doby od diagnózy 5 let (1,2–7,1). Ani zde nebyla hlášena DLT. Po 59 cyklech se rozvinuly TRAEs stupně 3–4 v 6 případech, zejména neutropenie (40 %) a trombocytopenie (30 %), avšak žádná TRSAE. ORR dosáhla 100 % při podávání 30 mg melflufenu (medián 8 cyklů) a 50 % u 40 mg melflufenu (medián 3 cykly).

Následně byla zahájena fáze II s dávkou 40 mg.

Závěr

Autoři studie z výsledků vyvodili, že melflufen podávaný pacientům s RRMM v trojkombinacích má slibnou účinnost a akceptovatelnou snášenlivost.

Pour L., Efebera Y. A., Granell M. et al. Melflufen and dexamethasone plus bortezomib or daratumumab in relapsed/refractory multiple myeloma refractory to an IMiD or proteasome inhibitor: updated analysis of the phase 1 ANCHOR study (OP-104). EHA Library, 2019; 266407: PF608.

Dostupnost a výsledky moderní léčby – Evropa vs. Severní Amerika

Nakonec uvádíme práci analyzující regionální rozdíly v léčbě a výsledcích terapie u nemocných s RRMM, organizovanou a sponzorovanou společností BMS. Prospektivní observační studie PREAMBLE hodnotila údaje z reálné praxe a nadále probíhala i v době, kdy byla prezentována na kongresu.

Byla do ní zahrnuta data pacientů starších 18 let s RRMM ze Severní Ameriky (USA, Kanada) a z Evropy (Francie, Německo, Itálie, Velká Británie) reportovaná po dobu 3 let nebo do ukončení sledování. Všichni probandi již podstoupili alespoň 1 předchozí linii terapie a zahájili další podáním PI, IMID, kombinace PI + IMID nebo nových přípravků (vč. mAb, inhibitorů histonových deacetyláz či nových kombinací).

Výsledky

V době uzavření databáze v listopadu 2017 byly k dispozici výsledky 381 pacientů ze Severní Ameriky a 778 z Evropy. Medián doby sledování činil 13 (7–27) měsíců v USA a Kanadě oproti 12 (6–25) měsíců v evropských zemích a k ukončení sledování (kvůli úmrtí pacienta či z jiných důvodů) došlo v 58 vs. 48 % případů.

Severoameričtí účastníci studie byli v porovnání s evropskými mladší (medián věku 66 vs. 70 let; p < 0,0001), ale častěji trpěli komorbiditami (94 vs. 80 %; p < 0,0001). V době zařazení do studie za sebou měli američtí a kanadští probandi častěji ≥ 2 linie terapie (62 vs. 52 %; p = 0,004), dostali dříve kombinaci PI + IMID (29 vs. 16 %; p < 0,0001) a nové přípravky (3 vs. 1 %; p = 0,0390). Po zařazení do databáze byli nemocní za Atlantikem oproti evropským častěji léčení pomocí PI (56 vs. 46 %), kombinacemi PI + IMID (29 vs. 9 %) nebo novými generacemi léků (21 vs. 5 %; p < 0,001 pro všechny skupiny).

Medián OS činil 37 měsíců (95% CI 29 až nestanoveno) v Severní Americe vs. 31 měsíců (95% CI 27–38) v Evropě. Z multivariační analýzy vyplynulo, že riziko úmrtí je v USA a Kanadě o 17 % nižší (HR 0,83; 95% CI 0,66–1,04; p = 0,110). Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití byly příznivější pro Severní Ameriku od 18 měsíců dále (p = 0,0402), avšak nikoli v průběhu celé doby sledování.

Závěr

Předložená data z reálného světa naznačují, že pacienti s RRMM v USA a Kanadě mají větší možnost být léčeni novými přípravky a kombinacemi PI + IMID než nemocní v Evropě. Z toho vyplývá pro Evropu nelichotivý fakt, že nemocní v Severní Americe mají sice nesignifikantní, ale přesto nižší riziko úmrtí a delší OS od 18 měsíců dále, což je jistě důsledek využití nových preparátů v pozdějších fázích léčby.

Na druhé straně si autor tohoto textu nemůže odpustit trochu kousavou poznámku, že celkový počet 1159 hodnocených pacientů za 3 roky z regionů s celkovým počtem obyvatel přes 642 milionů téměř odpovídá počtu pacientů, jejichž léčba by mohla být analyzována jen v rámci České republiky.

Vij R., Chen C., Davis C. et al. Characteristics, treatment patterns, and survival outcomes of patients with relapsed/refractory multiple myeloma in North America and Europe: findings from the PREAMBLE study. EHA Library, 2018; 215607; PS1307.

prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D.
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze



Štítky
Dětská onkologie Hematologie a transfuzní lékařství Onkologie
Partner sekce
Nejčtenější tento týden Celý článek
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se