Mnohočetný myelom – výběr zajímavostí z kongresu EHA25

30. 7. 2020

V rámci letošního kongresu Evropské hematologické asociace (EHA) zaznělo mnoho zajímavých informací. Jen v klinické sekci „Mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie“ bylo uvedeno 10 ústních a 126 posterových prezentací. Vybrat z nich ty nejdůležitější je prakticky nemožné. Následující souhrn 5 sdělení je tedy třeba vnímat především jako nástin některých z nejzajímavějších témat.

Inzerce

Prodloužení PFS u non-ASCT pacientů s nově diagnostikovaným MM díky ixazomibu

Dr. Meletios Dimopoulos z Řecka prezentoval rozšířená data mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III TOURMALINE-MM4, kterou představil již v rámci letošního kongresu ASCO (ASCO20 Virtual). V ní bylo léčeno 706 pacientů, jimž byl nově diagnostikován mnohočetný myelom (MM), a zároveň nebyli vhodní pro autologní transplantaci krvetvorných buněk (non-ASCT). Po jakékoliv standardní indukční terapii (6–12 měsíců), která vedla k alespoň částečné remisi, byli rozděleni v poměru 3 : 2 k užívání ixazomibu (ixa) (n = 425; 3 mg, cykly 1–4, poté při dobré toleranci 4 mg) nebo placeba (n = 281). Lék či placebo byly podávány 1., 8. a 15. den ve 28denním cyklu po dobu 2 let. Nejčastějšími režimy v indukční fázi v obou skupinách byly kombinace VMP (bortezomib, melfalan, prednison – 30 vs. 32 %) a CyBorD (cyklofosfamid, bortezomid, dexamethason – 28 vs. 29 %).

V době poslední analýzy zůstává v této studii bez progrese více pacientů léčených ixazomibem (20 % vs. 15 % v placebové větvi). Již v rámci ASCO bylo prezentováno významně prodloužení celkového mediánu přežití bez progrese (PFS) ve skupině s ixa (17,4 vs. 9,4 měsíce v kontrolním rameni; poměr rizik [HR] 0,659, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,542–0,801, p < 0,001). Signifikantní bylo prodloužení PFS zvláště u pacientů, kteří dosáhli dříve kompletní a velmi dobré parciální remise (medián 25,6 vs. 12,9 měsíce; HR 0,586; p < 0,001). Méně, ale rovněž významně prodloužilo podávání ixazomibu PFS i v dalších podskupinách – při dosažení parciální remise po indukci (medián 10,2 vs. 6,5 měsíce; HR 0,756), u nemocných mladších 75 let (medián 17,7 vs. 9,3 měsíce; HR 0,615) i 75letých a starších (medián 16,7 vs. 10,6 měsíce; HR 0,738), pacientů se stadiem onemocnění I/II podle ISS (medián 17,4 vs. 10,6 měsíce; HR 0,641) nebo stadiem III (medián 16,6 vs. 7,8 měsíce; HR 0,695) a u pacientů, kteří byli dříve léčeni proteasomovým inhibitorem (PI; medián 16,8 vs. 11,1 měsíce; HR 0,743), ale i u těch, kteří PI dosud neužívali – PI-naivních (medián 24,1 vs. 7,7 měsíce; HR 0,395). V této prezentaci bylo uvedeno rovněž prodloužení doby do progrese (TTP) u ixazomibu oproti placebu (medián 17,8 vs. 9,6 měsíce; HR 0,655; p < 0,001).

Zde bychom mohli jen pro zajímavost připomenout výsledky podobně koncipované studie A. Palumba z roku 2012 s použitím druhé skupiny standardních cílených léků – IMIDů. Samozřejmě nelze výsledky srovnávat přímo, v této studii se zjevně jednalo o jinou kohortu nově diagnostikovaných nemocných, což dokládá např. výrazně delší medián PFS u kontrolní skupiny. Zde byl medián PFS při léčbě MPR-R (melfalan, prednison, lenalidomid a udržovací lenalidomid) 31 měsíců proti MPR (bez udržovacího len) 14 měsíců (hazard ratio, 0.49; P<0.001).

Pokud se jedná o celkové přežití (OS), efekt zatím nelze hodnotit pro „nezralost“ dat. Sledování pacientů nadále pokračuje.

Dimopoulos M. A., Špička I., Quach H. et al. Ixazomib vs placebo as post-induction maintenance therapy in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients (pts) not undergoing autologous stem cell transplant (ASCT): phase 3 TOURMALINE-MM4 trial. Abstrakt S200. EHA25, červen 2020.

Teclistamab v léčbě RRMM

Bispecifické protilátky (BITE) jsou schopny spojením T lymfocytů s cílovými nádorovými buňkami indukovat imunitní reakci proti tumoru. Přibývá zejména studií zkoumajících protilátky proti receptoru BCMA, který patří do rodiny tumor nekrotizujících faktorů (TNF) a jehož exprese je téměř výlučně spojena s B-lymfocytovou řadou. BCMA je exprimován relativně více na prakticky všech myelomových buňkách než na fyziologických plazmocytech, takže představuje vhodný léčebný cíl. Solubilní hladiny BCMA také korelují s progresí MM.

Dr. Maria-Victoria Mateosová ze Španělska ukázala výsledky dosud probíhající studie fáze I, v níž je u nemocných s relabujícím či refrakterním MM (RRMM) zkoumána bezpečnost a účinnost různých dávek teclistamabu, což je humanizovaná bispecifická protilátka, která cílí na BCMA a rovněž na CD3. Do ledna 2020 byl teclistamab podán 66 pacientům v 16 kohortách (dávky 0,3–270 µg/kg). Nemocní podstoupili 2–14 (!) předchozích linií terapie (medián 6), přičemž 97 % jich dříve užívalo PI, imunomodulační léky a anti-CD38 protilátky – triple-class exposed, 83 % bylo tzv. triple-class refrakterních a 38 % mělo vyčerpány možnosti léčby – byli tzv. penta-refrakterní.

Závěry farmakokinetických analýz podpořily podání 1× týdně. Efekt bylo možné hodnotit u 65 nemocných. Aktivita léčby byla pozorována od dávky ≥ 38,4 µg/kg, při níž 38 % (20 z 52) pacientů dosáhlo terapeutické odpovědi. Na nejvyšší dávku odpovědělo 78 % (7 z 9) nemocných. 2 pacienti s kompletní remisí měli současně negativní vyšetření minimální zbytkové nemoci (MRD; senzitivita 10-6) a pokračují v léčbě více než 12 měsíců.

Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly syndrom uvolnění cytokinů (CRS; 56 %), neutropenie (26 %) a anémie (23 %). Všechny případy CRS byly stupně 1–2 a obecně se vyskytovaly pouze po prvních aplikacích. Celkově u 9 % nemocných došlo k reakci spojené s podáním infuze a u 8 % byla zjištěna neurotoxicita spojená s léčbou (u 3 % stupně ≥ 3). Byly hlášeny 2 toxicity limitující dávku – delirium stupně 4 (ústup po 16 dnech) a trombocytopenie stupně 4 (trvající 1 den). Celkově se nežádoucí příhody stupně 3–4 rozvinuly v 36 % případů, nejčastěji neutropenie (20 %) a anémie (14 %). K úmrtí došlo v 1 případě, důvodem bylo respirační selhání v důsledku pneumonie, které investigátoři nespojili s léčbou.

Lze tedy říci, že teclistamab má příznivý a zvládatelný toxický profil u všech použitých dávek. Na nejvyšší týdně podávanou dávku odpovědělo 78 % těžce předléčených pacientů s RRMM.

Mateos M.-V., Usmani S. Z., Nahi H. et al. A phase 1 study of teclistamab, a humanized B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, for the treatment of relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM). Abstrakt S206. EHA25, červen 2020.

Novinky u vysoce rizikového myelomu – studie SWOG-1211

Prof. Saad Usmani z USA shrnul poznatky z randomizované studie fáze II SWOG-1211, která se zabývala léčbou pacientů s nově diagnostikovaným, avšak vysoce rizikovým myelomem, jejichž prognóza zůstává i v současné době špatná. Vysoké riziko bylo definováno jako nepříznivé cytogenetické změny – t(14;16), t(14;20), del(17p) nebo amplifikace 1q21, vysoké riziko podle profilu genové exprese (GEPhi), diagnóza primární plazmocelulární leukémie (pPCL) nebo významně zvýšené hladiny LDH (> 2násobek). V indukční fázi byla podávána kombinace lenalidomidu s bortezomibem a dexamethasonem (RVD). Poté následovala udržovací terapie použitím RVD ve snížených dávkách, a to samotné, nebo s přidáním elotuzumabu (elo). ASCT bylo možné provést až v případě progrese.

Hodnoceno bylo celkem 103 pacientů, kteří tvořili 2 skupiny: RVD užívalo 54 z nich, kombinaci RVD + elo dostávalo 49 probandů. Celkem 75 % mělo stadium myelomu II/III podle ISS, u 47 % byla zjištěna amp1q21, u 38 % del17p, u 12 % t(14;16), u 9 % GEPhi, u 7 % pPCL, u 5 % t(14;20) a u 4 % subjektů vysoká hodnota LDH.

Po uplynutí doby sledování, jejíž medián činil 53 měsíce, nebyl mezi oběma skupinami prokázán rozdíl v PFS (RVD + elo 31 měsíců vs. RVD 34 měsíců; HR 0,968; p = 0,449) ani v OS (RVD + elo 68 měsíců vs. RVD nedosaženo; HR 1,279; p = 0,478).

Nelišila se ani tolerance obou kombinací, výjimkou ve skupině RVD + elo byly četnější infekce stupně 3 (RVD + elo 16 % vs. RVD 8 %) a senzorické neuropatie stupně ≥ 3 (RVD + elo 13 % vs. RVD 8 %).

Nebylo dosaženo primárního cíle studie, tedy průkazu přínosu přidání elotuzumabu ke kombinaci RVD. Hlavní zpráva z této studie je však jiná: doba PFS a OS v obou skupinách předčila původní očekávání a ukázala, že v této populaci pacientů je velmi vhodná dlouhodobá udržovací léčba kombinací imunomodulačních léků (IMID) a inhibitoru proteasomu.

Usmani S., Ailawadhi S., Hoering A. et al. Primary analysis of the randomized phase II trial of bortezomib, lenalidomide, dexamthasone with/without elotuzumab for newly diagnosed, high risk multiple myeloma (SWOG-1211). Abstrakt S201. EHA25, červen 2020.

Hodnocení MRD: PET/CT versus standardní metody 

Jelikož hlavním terapeutickým cílem u pacientů s myelomem je nyní dosažení negativity vyšetření minimální zbytkové nemoci (MRD), pacienti podstupují opakovaný odběr dřeně, což znamená velký zásah do kvality jejich života. Dr. Elena Zamagniová z Itálie prezentovala subanalýzu italské studie FORTE, která porovnávala hodnocení MRD pomocí PET/CT a pomocí standardně používaných metod – multiparametrické průtokové cytometrie (MFC) a sekvenování nové generace (NGS).

Ve studii FORTE byli pacienti s nově diagnostikovaným myelomem randomizováni do 3 skupin:

  • Skupina A dostávala kombinaci karfilzomibu s lenalidomidem a dexamethasonem (KRD), poté podstoupila ASCT a intenzifikaci znovu v podobě KRD.
  • Skupina B byla léčena 12 cykly KRD a nebyla u ní provedena ASCT.
  • Skupina C absolvovala indukci kombinací karfilzomibu s cyklofosfamidem a dexamethasonem (KCD), poté ASCT a znovu užívala KCD.

Po druhé randomizaci byl porovnáván efekt udržovací terapie lenalidomidem samotným nebo v kombinaci s karfilzomibem. Důvodem této subanalýzy bylo posouzení možnosti hodnocení MRD neinvazivní metodikou.

Z celkového počtu 474 účastníků studie byla u 182 pacientů prokázána významná shoda zjištění negativity MRD pomocí PET/CT a vyšetřením kostní dřeně (Cramérův koeficient 0,76; p < 0,001). Konkrétně se výsledky shodovaly v 94 % mezi PET/CT a MFC a v 84 % mezi PET/CT a NGS. Tato vysoká shoda platila pro hodnocení pozitivního nálezu v kostní dřeni u PET/CT – bone marrow uptake, nižší byla při hodnocení fokálních lézí. Další analýza doložila významnou shodu všech 3 metod, tj. PET/CT, MFC a NGS (Krippendorffova alfa 0,60; p = 0,001).

Autoři svou práci uzavírají s tím, že vhodnou a validní metodu pro hodnocení negativity MRD bez nutnosti opakovaného vyšetření kostní dřeně představuje tzv. Deauvilleské skóre (DS). Poznatky však musejí být ověřeny na větších souborech.

Zamagni E., Nanni C., Gay F. et al. MRD evaluation by PET/CT according to Deauville criteria combined with bone marrow techniques in newly diagnosed transplant eligible multiple myeloma patients enrolled in the phase II FORTE trial. Abstrakt S207. EHA25, červen 2020.

Riziko trombotických komplikací u AL amyloidózy

Aby přehled zajímavostí z letošního kongresu EHA obsahoval alespoň jednu analýzu s bezprostředním dopadem na běžnou klinickou praxi, vybíráme řeckou studii, v níž bylo sledováno riziko hemokoagulačních komplikací u pacientů s AL amyloidózou.

Trombotické komplikace jsou obecně častější u všech plazmocelulárních dyskrazií. Ovšem v případě AL amyloidózy (ale i dalších) se toto riziko současně sdružuje s rizikem krvácení, nicméně komplexnější hodnocení váhy obou rizik zatím chybí.

Dr. Efstathios Kastritis a jeho kolegové proto vyhodnotili záznamy 300 pacientů sledovaných a léčených v jejich centru a snažili se identifikovat výskyt venózních a arteriálních trombotických příhod, jakož i krvácivých komplikací. Medián věku souboru byl 65 let, 56 % pacientů tvořili muži. Ledviny měli postiženy v 69 %, srdce v 70 %, játra ve 20 %, nervový systém ve 22 % a měkké tkáně v 21 % případů. Profylaxe antitrombotiky byla podávána u 38 % (113) pacientů, nízkomolekulární heparin (LMWH) dostávalo 16 % (49) probandů, kumariny 11 % (34) a 3 % (9) nová perorální antikoagulancia (NOACs). Medián doby sledování činí 55 měsíců.

Od stanovení diagnózy AL amyloidózy se u 6,7 % (20) osob rozvinula alespoň jedna venózní tromboembolická příhoda (VTE), stejný podíl, tj. 6,7 % (20) nemocných, měl arteriální příhodu (AEE). Medián doby od diagnózy AL do trombotické příhody činil 31 měsíců u VTE a 14 měsíců u AEE. Na druhé straně bylo identifikováno 11 % (36) pacientů s alespoň 1 závažnou krvácivou příhodou (gastrointestinální 5,3 %, v CNS 1,7 %, jiné 4 %), které byly příčinou úmrtí u 7 z nich.

Mezi rizikové faktory VTE patřily renální postižení amyloidem (p = 0,047), nízká hladina albuminu (p = 0,022), renální insuficience a větší infiltrace kostní dřeně (p = 0,012), postižení měkkých tkání (p = 0,029) a anamnéza předchozí trombózy (p = 0,001); nejvyšší riziko bylo spojeno s podáváním IMID (p = 0,001). AEE byly častější u mužů (p = 0,043), respektive při ledvinném postižení (p = 0,054), zejména však při anamnéze předchozí příhody (p < 0,001).

V multivariační analýze se jako rizikové faktory ukázaly renální postižení amyloidem, snížená funkce ledvin a podávání IMID. VTE příhody byly pozorovány u 2,6 % pacientů užívajících protidestičkovou léčbu a u 3 % bez ní – z toho v 7 % případů došlo k vývoji VTE i přes antikoagulační terapii. Mezi pacienty na antiagregační léčbě se vyskytlo krvácení v 15 % případů (pro porovnání: u 13 % nemocných bez ní), zatímco riziko krvácení při antikoagulační terapii (LMWH, kumariny, NOACs) činilo 8 %.

Autoři svou práci shrnují s tím, že riziko trombotických komplikací u AL amyloidózy zůstává signifikantní i přes častou antitrombotickou a antikoagulační léčbu. Na druhé straně je nutné myslet i na vysoké riziko závažných krvácivých komplikací.

Kastritis E., Spiliopoulou S., Fotiou D. et al. Thrombotic and bleeding complications in patients with AL amyloidosis. Poster EP996. EHA25, červen 2020.

 

prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D.
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze



Štítky
Dětská onkologie Hematologie a transfuzní lékařství Onkologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×