Dr. Paul G. Richardson prezentuje výsledky multicentrické studie fáze I, jejímž cílem bylo určit maximální tolerovanou dávku (MTD), doporučit dávku pro fázi II (která, doufejme, proběhne i v ČR), bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku přípravku CC-92480.
Jedná se o nový modulátor cereblonu (CELMoD), komponenty ubikvitin ligázy E3. Jak je obecně známo, cereblon (CRBN) je klíčový cílový faktor pro účinek dosavadních imunomodulačních léků (IMID) − thalidomidu, lenalidomidu (LEM) a pomalidomidu (POM). CC-92480 představuje novou generaci modulátorů cereblonu, optimalizovanou na rozsáhlou destrukci proteinů rodin Aiolos (známé též jako Ikaros family zinc finger protein 3 [IKZF3]) a Ikaros (Ikaros family zinc finger protein1 [IKZF1]). In vitro má antiproliferativní a tumoricidní aktivitu u myelomových buněčných linií, včetně těch, které jsou rezistentní vůči LEN a POM.
Do studie bylo zařazeno 66 velmi předléčených pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), u nichž došlo k progresi během poslední linie terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení. Medián věku probandů činil 67 let (40−78), medián počtu předchozích linií 6 (2−13). Předchozí léčbu představovala autologní transplantace krvetvorných buněk (ASCT, 67 %), bortezomib (92 %), LEN (89 %), POM (83 %) a protilátky anti-CD38 (78 %). Studovaná látka byla podávána v různých dávkách a režimech, MTD činila 1,0 mg.
Nežádoucí příhody související s léčbou (TEAEs – treatment-emergent adverse events) 3.−4. stupně výzkumníci pozorovali u 58 (88 %) pacientů. K nejčastějším patřily neutropenie (53 %), infekce (30 %), anémie (29 %) a trombocytopenie (17 %). Míra celkové odpovědi (ORR) dosáhla v celé skupině 66 pacientů 21 % (9 velmi dobrých částečných odpovědí [VGPR] a 5 částečných odpovědí [PR]). Vzhledem k závislosti na dávce a režimu ve skupině léčené MTD odpovědělo 10 z 21 nemocných, tj. 48 % (7 VGPR a 3 PR), a to nezávisle na případné předchozí rezistenci na IMID.
Autoři svou práci uzavírají s tím, že dosažení 48% ORR u těžce předléčených, často triple-class refrakterních pacientů s MM svědčí o slibné aktivitě nové látky, jejíž toxicita souvisí hlavně s myelosupresí. Plánovány jsou další fáze studií k optimalizaci dávky a režimu.
Richardson P. G. First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refraktory multiple myeloma (RRMM). ASCO, 2020.
V rámci ASCO byly přiblíženy také první výsledky studie fáze III BOSTON, která se zabývala již déle studovaným novým lékem – selinexorem. Spoluautory prezentace jsou i odborníci z České republiky.
Selinexor je prvním přípravkem ve své lékové skupině (first of class) a látkou se zcela novým mechanismem účinku – jedná se o perorální selektivní inhibitor exportinu 1 (XPO1). Indukuje apoptózu nádorových buněk retencí a reaktivací tumor supresorových proteinů v jádře a inhibicí translace mRNA onkoproteinů.
Studie fáze III BOSTON se účastnilo 402 nemocných s mediánem věku 67 let (38−90). Po randomizaci do dvou skupin užívali buď kombinaci selinexoru s bortezomibem podávanou 1× týdně a dexamethasonem (DEX) ve 28denním režimu (rameno SVd), nebo standardní léčbu bortezomibem 2× týdně (1., 4., 8., 11. den) s DEX ve 21denním režimu (skupina Vd), přičemž v případě progrese byl možný cross-over do skupiny SVd.
Primárním cílovým ukazatelem byla doba přežití bez progrese (PFS), sekundární cílové ukazatele tvořily celkové přežití (OS) a rozvoj periferní neuropatie (PN).
Ve skupině, která dostávala kombinaci SVd, výzkumníci pozorovali signifikantní prodloužení PFS (medián 13,93 vs. 9,46 měsíce; poměr rizik [HR] 0,70; p = 0,0066), stejně jako větší ORR (76,4 vs. 62,3 %; p = 0,0012). Medián OS nebyl ve větvi SVd dosažen, v kontrolní skupině činil 25 měsíců (p = 0,28).
Mezi nejčastější nežádoucí příhody 3. a vyššího stupně ve skupinách SVd a Vd patřily trombocytopenie (35,9 vs. 15,2 %), slabost (11,3 vs. 0,5 %) a nauzea (7,7 vs. 0 %). Klinicky významný byl signifikantně nižší výskyt senzorické, motorické a autonomní neuropatie 2. a vyššího stupně v rameni SVd oproti Vd (21,0 vs. 34,3 %; p = 0,0013).
Autoři shrnují, že tato první studie fáze III zkoumající efekt kombinace SVd u RRMM splnila svůj primární cíl, tj. došlo k signifikantnímu prodloužení PFS a zvětšení ORR, a prokázala významné snížení rizika PN i při jednotýdenním podávání bortezomibu (oproti aplikacím 2× týdně).
Dimopoulos M. A. et al. Weekly selinexor, bortezomib, and dexamethasone (SVd) versus twice weekly bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with multiple myeloma (MM) after one to three prior therapies: Initial results of the phase III BOSTON study. ASCO, 2020.
Z hlediska vývoje léčebných postupů v blízké budoucnosti zjevně nabývá na důležitosti analýza přínosu nové možnosti udržovací léčby. Ta má splňovat dvě hlavní podmínky – účinnost a žádnou nebo minimální toxicitu. Výsledky randomizované dvojitě zaslepené studie fáze III TOURMALINE-MM4, na které se podílelo také několik center v ČR, prezentuje prof. Meletios A. Dimopoulos.
Autoři studie vycházeli z faktu, že současné metody udržovací léčby limitují buď toxicita (a tudíž omezená doba podávání), nebo nevhodná aplikační cesta. Studijní soubor tvořilo 706 nově diagnostikovaných pacientů nevhodných k transplantaci. Po jakékoliv standardní indukční terapii, která trvala 6–12 měsíců a vedla k alespoň částečné remisi, byli randomizováni v poměru 3 : 2 k léčbě léčbu ixazomibem (IXA) (n = 425; 3 mg, 1−4 cykly, poté při dobré toleranci 4 mg, 5 cyklů), nebo k podávání placeba (n = 281) 1., 8., a 15. den ve 28denním cyklu po dobu maximálně 2 let. Primárním cílovým ukazatelem byla PFS.
Základní charakteristiky byly v obou skupinách srovnatelné. Medián věku činil 73 let, 38 % pacientů bylo starších 74 let, 35 % mělo vstupně (před indukční léčbou) onemocnění ve stadiu III podle klasifikace ISS a po indukční léčbě dosáhlo 22 % kompletní odpovědi (CR), 40 % velmi dobrých částečných odpovědí (VGPR) a 38 % částečných odpovědí (PR). Jako indukční terapii dostávalo 82 % nemocných proteasomový inhibitor (PI) a 33 % IMID. Po mediánu doby sledování, který činil 21,1 měsíce, dosáhl medián PFS 17,4 měsíce v rameni uživatelů IXA oproti 9,4 měsíce v kontrolní skupině (HR 0,659; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,542−0,801; p = 0,001). Signifikantní prodloužení PFS (p = 0,001) bylo pozorováno u nemocných, kteří po indukci dosáhli CR nebo VGPR. Přínos pro celkové přežití zatím hodnotit nelze (19 % událostí).
Nežádoucí příhody vyžadující léčbu (TEAE) byly většinou 1.–2. stupně (TEAE ≥ 3. stupně mělo 37 % uživatelů ixazomibu oproti 23 % nemocných na placebu). Nejčastěji se v obou skupinách vyskytovaly nauzea (27 % uživatelů IXA vs. 8 % osob na placebu), zvracení (24 vs. 4 %) a průjem (23 vs. 12 %). U 5, resp. 6 % pacientů byla zjištěna nová primární malignita. Nebyly zaznamenány žádné kumulativní toxicity.
Autoři svou práci shrnují s tím, že udržovací terapie ixazomibem u nemocných s nově diagnostikovaným myelomem, kteří nemohou podstoupit ASCT, vedla ke klinicky významnému (34%) snížení rizika progrese nebo úmrtí, přičemž bezpečnostní profil byl velmi přijatelný. Ixazomib je podle jejich názoru první perorální proteasomový inhibitor vhodný pro udržovací terapii pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem.
Dimopoulos M. A. Ixazomib vs placebo maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients not undergoing autologous stem cell transplant (ASCT): the phase III TOURMALINE-MM4 trial. ASCO, 2020.
Dr. Efstathios Kastritis prezentuje další práci věnovanou léčbě ixazomibem, v tomto případě u pacientů s relabující/refrakterní AL amyloidózou (RRAL). Jedná se o data ze studie fáze III TOURMALINE-AL1, v níž byli nemocní po 1–2 liniích předchozí terapie randomizováni k léčbě kombinací IXA + DEX, nebo k některé možnosti standardní terapie, jejíž volba byla na konkrétním lékaři (n = 83; DEX + lenalidomid [n = 47], resp. + melfalan [n =24], resp. + cyklofosfamid [n = 10], resp. + thalidomid [n = 2]). Jedním ze stratifikačních kritérií byla předchozí terapie pomocí proteasomového inhibitoru. Autoři v předkládané práci prezentují subanalýzu podle tohoto kritéria (souhrnné výsledky byly předneseny na kongresu ASH v roce 2019).
Z celkem 168 zařazených pacientů bylo 90 nepředléčených PI (tzv. PI-naivních) a 78 dříve PI užívalo (46 a 39 v rameni IXA + DEX, 44 a 39 v rameni se standardní léčbou). Hematologická odpověď (ORR) dosáhla 63 % vs. 50 % pro IXA + DEX oproti kontrolní skupině (poměr šancí [OR] 1,71; 95% CI 0,74−3,96) u PI-naivních a 41 vs. 51 % (OR 0.66; 95% CI 0,27−1,62) u PI předléčených. Nicméně HR činilo 0,46−0,85 ve prospěch IXA + DEX v obou skupinách. Podávání ixazomibu vedlo k vyššímu počtu hematologických odpovědí jen u PI-naivních pacientů, avšak podle hodnocení HR byl přínos podobný, respektive větší pro PI naivní pacienty.
Kastritis E. Ixazomib-dexamethasone (Ixa-Dex) vs physician’s choice (PC) in relapsed/refractory (RR) primary systemic AL amyloidosis (AL) patients (pts) by prior proteasome inhibitor (PI) exposure in the phase III TOURMALINE-AL1 trial. ASCO, 2020.
Několik prací vybraných původně pro ústní prezentaci se zabývá nejnovějším trendem v terapii hematologických malignit – léčbou využívající T lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem (CAR+ T lymfocyty).
Ve studii fáze II KarMMa byl podáván idekabtagen vikleucel (ide-cel) pacientům, kteří již dříve užívali PI, IMID a protilátky anti-CD38 a byli refrakterní na poslední linii léčby. Po lymfodepleci cyklofosfamidem 300 mg/m2 + fludarabinem 30 mg/m2 × 3) dostali nemocní CAR+ T lymfocyty zacílené na antigen maturace B lymfocytů (BCMA).
Ze 140 zařazených pacientů bylo takto léčeno 128 osob, medián věku činil 61 let, medián předchozích linií terapie 6 (84 % bylo triple- a 26 % pentarefrakterních). Při mediánu doby sledování 11,3 měsíce dosáhla celková míra odpovědi (ORR) 73 % a medián času do progrese onemocnění (PFS) 8,6 měsíce.
Nejčastější nežádoucí příhody představovaly cytopenie (97 %) a syndrom uvolnění cytokinů (CRS; 84 %) − ten však převážně 1.–2. stupně. Pouze u 5 nemocných došlo k rozvoji CRS 3. stupně, u 1 pak 4., resp. 5. stupně. Neurotoxicita byla hlášena u 18 % pacientů, 3. stupně u 4 z nich (3 %). K expanzi populace CAR+ T lymfocytů došlo v mediánu doby 11 dní, více u respondérů. Podané CAR+ T buňky byly po 6 a 12 měsících detekovány ve 29/49 (59 %) a 4/11 případů (36 %).
Munshi N. Idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), a BCMA-targeted CAR T-cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): initial KarMMa results. ASCO, 2020.
Podávání CAR+ T lymfocytů zaměřených proti BCMA popisuje i další práce. Ve studii fáze I EVOLVE bylo léčeno přes 100 nemocných (výsledky byly předneseny během ASH 2018). Zde autoři prezentují výsledky probandů, kteří dostali vyšší dávky.
Celkem 51 nemocných s mediánem předchozích linií 6 (rozmezí 3−18) dostávalo orvakabtagen autoleucel (orva-cel) 300, 450 a 600 × 106 CAR+ T lymfocytů po lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem. Ve 2 případech se rozvinula toxicita limitující dávku – neurologická komplikace stupně 3 a neutropenie stupně 4. CRS byl léčený tocilizumabem či steroidy (78 %), anakinrou (14 %) nebo vazopresory (6 %).
Po mediánu doby sledování 5,9 měsíce nebylo dosaženo mediánu PFS. Celková míra odpovědi (ORR) činila 91 %, s 39% podílem kompletních či stringentních kompletních remisí (sCR).
Mailankody S. Orvacabtagene autoleucel (orva-cel), a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed CAR T cell therapy for patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): update of the phase 1/2 EVOLVE study. ASCO, 2020.
Aktuálně jsou k dispozici i dlouhodobější výsledky ze studie fáze Ib/II CARTITUDE-1, která zkoumá přípravek označovaný JNJ-68284528 (JNJ-4528) – rovněž CAR+ T-buněčnou terapii zaměřenou proti BCMA.
Spektrum nežádoucích příhod bylo obdobné jako v předchozích studiích, pouze ve 2 případech se rozvinul CRS 3., resp. 5. stupně (po 99 dnech trvání 4. stupně). Celková odpověď činila 100 %, z toho 22 nemocných (76 %) dosáhlo sCR, 6 (21 %) VGPR a 1 PR.
Nejdůležitější v této studii je ovšem fakt, že 26 z 29 pacientů je stále bez známek progrese – po 6měsíčním sledování se jedná o 93 %, po 9 měsících o 90 % a zatím nejdelší odpověď trvá 15 měsíců. Všech 16 pacientů se sCR a VGPR (14 případů sCR, 2 případy VGPR) hodnocených po 6 měsících vykazovalo negativitu minimálního reziduálního onemocnění.
Berdeja J. G. Update of CARTITUDE-1: A phase Ib/II study of JNJ-4528, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed CAR-T-cell therapy, in relapsed/refraktory multiple myeloma. ASCO, 2020.
Minimální reziduální onemocnění (MRD) je v současnosti považováno za hlavní terapeutický cíl a jeden z nejdůležitějších prognostických parametrů. S dosažením tzv. trvalé (sustained) negativity je spojena dlouhodobá doba remise ve většině studií a analýz. V praxi však její hodnocení znamená opakované vyšetření kostní dřeně, což pro mnoho pacientů není přijatelné. Proto se intenzivně pátrá po jiné metodě.
V rámci ASCO byla představena práce, která pro hodnocení stavu MRD zkoumala shodu výsledků hmotnostní spektrometrie (MS) periferní krve a vyšetření kostní dřeně s využitím sekvenování nové generace (NGS). Nemocní byli léčeni nejprve 4 cykly režimu KRd (karfilzomib, lenalidomid, dexamethason), dále ASCT, v konsolidaci dalšími 14 cykly KRd a konečně udržovací léčbou lenalidomidem. Po ukončení konsolidace (tj. po 18 cyklech KRd) bylo vyšetření MS i NGS hodnoceno u 36 pacientů, po 1 roce udržovací léčby u 24.
V práci je uvedena až nepřehledná řada údajů o výsledcích v jednotlivých fázích sledování a korelací mezi metodami, včetně statistických významností. V souhrnu z ní však vyplývá, že na 60 vzorcích bylo hodnocení MRD v periferní krvi pomocí MS srovnatelné, možná i přesáhlo senzitivitu vyšetření dřeňových vzorků pomocí NGS. Pozitivita MS předcházela konverzi z NGS– na NGS+ u 25 % nesouhlasných výsledků. Negativita MS byla lepším prediktorem delší doby do progrese než negativita podle NGS. Autoři pochopitelně doporučují ověření na větším souboru pacientů.
Measurable residual disease (MRD) assessed by mass spectrometry (MS) in peripheral blood versus next generation sequencing (NGS) in bone marrow in multiple myeloma treated on phase II trial of KRd+ASCT. ASCO, 2020.
Na závěr ještě zmíníme rozsáhlou analýzu amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) s pro někoho překvapivým výsledkem: BMI má vliv na účinnost ve studiích mnohočetného myelomu.
Obezita je rizikovým faktorem pro vznik různých typů nádorů i pro rozvoj komplikací vyplývajících ze základní diagnózy a léčby nemoci. Některé předchozí studie však ukázaly, že u některých nádorů může být nadváha naopak spojena s lepší prognózou, proto se autoři na tento vztah zaměřili i v případě pacientů s RRMM.
Pro analýzu použili retrospektivní data ze 13 klinických studií publikovaných mezi lety 2012–2018. Pacienti byli rozděleni do 4 skupin: s nižší hmotností (BMI 18,5 kg/m2), normální hmotností (BMI 18,5–25 kg/m2), nadváhou (BMI 25,0–30 kg/m2) a obezitou (BMI > 30,0 kg/m2). Byla provedena multivariační analýza pro PFS a OS u 5898 případů, upravená podle věku, cytogenetického rizika (standardní, vysoké, neznámé), izotypu imunoglobulinů (IgG ano/ne), celkového stavu podle ECOG (0–1, 1, neznámý) a pohlaví.
Celkem 87 (1,5 %) nemocných mělo podváhu, 1853 (31 %) normální tělesnou hmotnost, 2212 (38 %) nadváhu, 1332 (23 %) bylo obézních a u 414 (7 %) hodnota BMI chyběla. Pacienti s nadváhou a obézní vykazovali trend pro mírně delší PFS a OS, stejně tak i pro vyšší ORR.
Ershler R. FDA analysis: Impact of BMI on efficacy outcomes in multiple myeloma trials. ASCO, 2020.
prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D.
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze
