Za rezistenci NSCLC k cílené léčbě může být zodpovědný gen MET

Proto-onkogen MET

Gen MET kóduje protein c-Met, receptor pro růstový faktor hepatocytů. Tento receptor je spřažen s tyrosinkinázovou aktivitou a fyziologicky je významný v období embryonálního vývoje a poté při obnově epitelií, například při hojení ran. Patologická amplifikace genu je popisována u různých malignit a receptor se účastní signalizace v rámci onkogenních drah RAS, PI3K/AKT, Wnt/β-katenin a drah spojených s angiogenezí.

EGFR a MET

U pacientů, kteří progredovali na léčbě anti-EGFR inhibitory tyrosinkináz 1. a 2. generace (erlotinib, gefitinib, afatinib), je asi v 60 % případů detekována mutace T790M v genu EGFR. Další v pořadí s četností 5–22 % je právě amplifikace genu MET. Ačkoliv se tyto mutace mohou vyskytovat i společně, v 60 % případů je amplifikace MET nacházena samostatně a byla také popsána inverzní korelace mezi přítomností T790M a počtem kopií genu MET. Mutace jsou tedy pravděpodobně na sobě nezávislé, avšak svým působením se doplňují. Ačkoliv 3. generace těchto cílených léčiv (např. osimertinib) dokáže působit rovněž na EGFR pozměněný mutací T790M, i při této léčbě dochází k rozvoji získané rezistence a amplifikace MET je jedním z mála známých mechanismů této komplikace.

ALK a MET

V případě rezistence k anti-ALK léčbě je situace podobná, vztah k amplifikaci MET je však méně prostudovaný. Ve většině případů leží příčina rezistence k léčbě v mutaci genu ALK. Amplifikace MET je popisovaná především při progresi na selektivnějších a potentnějších inhibitorech ALK 2. generace, jako jsou ceritinib, alektinib a brigatinib, pokud jsou nasazeny v 1. linii léčby. Těm se zároveň mnohdy dává přednost před krizotinibem, který ovšem kromě ALK cílí i na ROS1 a právě na c-Met. Při sekvenční léčbě nejprve krizotinibem a po jeho selhání poté léčivem z 2. či 3. generace byl popsán nižší výskyt amplifikace MET. Mechanismy rezistence na 3. generaci anti-ALK cílené léčby (tj. na lorlatinib) spočívají jak v mutacích genu ALK, tak i v jiných genech.

První vlaštovky z klinické praxe

V literatuře již byly popsány terapeutické experimenty s cílenou léčbou anti-ALK nebo anti-EGFR kombinovanou s anti-MET působícími léčivy.

• Dva pacienti, kteří zprogredovali na osimertinibu a byla u nich detekována nově získaná amplifikace MET, byl léčeni anti-EGFR cílenou léčbou a krizotinibem. Oba dosáhli částečné klinické i radiologické odpovědi.
• Publikována byla kazuistika pacienta léčeného erlotinibem, u něhož se objevila amplifikace MET po progresi na léčbě. Pacient dosáhl dlouhodobější částečné odpovědi na léčbu osimertinibem a krizotinibem.
• Pacient léčený v 1. linii alektinibem zrelaboval po 9 měsících léčby. Biopsie neprokázala žádné mutace genu ALK, ale silnou amplifikaci MET. Pacient byl poté léčen 5 cykly karboplatiny a pemetrexedu a při další progresi byl převeden na monoterapii krizotinibem. Po 10 týdnech však došlo k relapsu, biopsie potvrdila přetrvávající amplifikaci genu MET a nově i získané mutace v genu ALK. Proto nejspíš monoterapie krizotinibem nebyla dostatečně účinná.
• Pacient léčený v 1. linii ceritinibem odpovídal na léčbu po dobu 31 měsíců. Další léčebné režimy zahrnovaly kombinace s alektinibem, chemoterapii, imunoterapii a lorlatinib. V době relapsu při léčbě lorlatinibem byla detekována silná amplifikace MET. K lorlatinibu byl přidán krizotinib a po úpravách dávky pro nežádoucí účinky bylo pozorováno klinické zlepšení nemoci i příznaků. Po 3 měsících však došlo k progresi metastatických ložisek.

Závěr

In vitro studie i první zprávy z klinické praxe upozorňují na význam cílení na tyrosinkinázovou aktivitu c-Met. U nemocných s NSCLC progredujících na anti-ALK léčivech 2. a 3. generace a anti-EGFR léčivech všech generací má smysl vyšetřit stav genu MET. Z dostupných léčiv mají anti-MET aktivitu krizotinib a kabozantinib, o jejich účinnosti a bezpečnosti u této skupiny pacientů však zatím chybí dostatek dat z klinických studií.

(jam)

Zdroje:

1. Dagogo-Jack I., Yoda S., Lennerz J. K. et al. MET alterations are a recurring and actionable resistance mechanism in ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2020; pii: clincanres.3906.2019, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3906 [Epub ahead of print].
2. Wang Q., Yang S., Wang K., Sun S. Y. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol 2019; 12 (1): 63−74, doi: 10.1186/s13045-019-0759-9.