Onkogenní fúze genů EML4-ALK nacházíme u 3−5 % pacientů s metastatickým NSCLC. Častější jsou u adenokarcinomu, ale přítomné mohou být i u dlaždicobuněčného karcinomu. V roce 2011 byl registrován první inhibitor ALK krizotinib, který oproti standardní chemoterapii významně prodloužil přežití pacientů. S nástupem jeho širšího používání byl zaznamenán rozvoj rezistence nádorů vůči léčivu, tedy obdobná situace, jaká je popisována také u jiných protinádorových inhibitorů proteinkináz. Postupně byly registrovány inhibitory ALK 2. generace, které jsou účinné i u nádorů rezistentních na krizotinib, a to ceritinib, alektinib a brigatinib. Jednotlivá léčiva se liší účinností navzdory různým typů získané rezistence, bezpečnostním profilem i schopností přestupu přes hematoencefalickou bariéru.
Inhibitory ALK se staly standardní léčbou pacientů s ALK-pozitivním NSCLC. Observační studie se shodují v tom, že jejich užívání v sekvenci přináší klinický benefit v podobě mediánu celkového přežití (OS) přibližně 50 měsíců od diagnózy metastatického onemocnění.
Celkem 5 observačních studií popsalo klinické výsledky léčby sekvencí krizotinibu následovaného jakýmkoliv inhibitorem ALK 2. generace. V jedné ze studií činil medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) 17,0 měsíců pro celou sekvenci, přičemž 10,0 měsíců připadlo na krizotinib a 7,0 měsíců na druhý inhibitor ALK. Medián OS činil 40,0 měsíců, z čehož 22,0 měsíců připadlo na inhibitor ALK 2. generace. Ve třech publikacích nebylo mediánu OS dosaženo. Jedna ze studií odhadla 12měsíční přežití pacientů při použití sekvence krizotinib − inhibitor ALK 2. generace na 92,9 %.
Nejvíce (celkem 11) intervenčních klinických studií se zatím věnovalo sekvenci krizotinib − alektinib. Publikovány však byly pouze výsledky pro část sekvence s podáváním alektinibu: medián PFS se pohyboval v rozmezí 8,0−13,9 měsíce, medián OS činil 22,7−26,0 měsíce, četnost objektivní odpovědi na léčbu dosahovala 44,0−72,2 %. Odhad 12měsíčního přežití byl 71,0 %.
V rámci observačních studií se medián PFS od zahájení léčby alektinibem pohyboval v rozmezí 15,2−24,7 měsíce a v rámci předchozí léčby krizotinibem v rozmezí 6,1−10,0 měsíců. Mediánu OS buď nebylo ve studii dosaženo, nebo činil 48,6 měsíce od zahájení léčby krizotinibem. Odhad 5letého přežití na sekvenční léčbě krizotinib − alektinib byl spočten na 77,8 %.
Sekvenční podávání inhibitorů ALK zjevně přináší pacientům benefit ve formě delšího přežití. Nejvíce informací bylo zatím sesbíráno pro sekvence zahájené krizotinibem. Přímá porovnání jednotlivých sekvencí v intervenčních studiích však dosud nejsou k dispozici a u mnohých observačních studií zatím nebylo dosaženo dostatečného počtu hodnocených událostí. V tuto chvíli tak není možné jednoznačně analyzovat, která ze sekvencí poskytuje nejlepší dlouhodobé výsledky.
(jam)
Zdroj: Barrows S. M., Wright K., Copley-Merriman C. et al. Systematic review of sequencing of ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2019; 10 : 11–20, doi: 10.2147/LCTT.S179349.
