Nové možnosti cílené léčby EGFR-pozitivního NSCLC

Možnosti cílené léčby při mutaci v genu EGFR

Onkogenní mutace EGFR se vyskytují u 10–44 % plicních adenokarcinomů. Terapeutické možnosti v 1. linii léčby pacientů s EGFR-pozitivním NSCLC zahrnují inhibitory tyrosinkinázy (TKI) EGFR, které mají oproti cytotoxické chemoterapii platinovými deriváty lepší léčebnou odpověď a prodlužují přežití bez progrese onemocnění s lepší kvalitou života.

První generace TKI (erlotinib a gefitinib) selektivně cílí na EGFR a reverzibilně inhibují jeho aktivitu. Oproti tomu léčiva druhé generace (afatinib a dakomitinib) ireverzibilně inhibují všechny 3 kinázy z rodiny ErbB (EGFR/HER1, HER2 a HER4).

Účinnost dakomitinibu ve srovnání s TKI 1. generace

Klinické hodnocení ARCHER 1050 je prvním přímým srovnáním TKI 2. generace (dakomitinib) s léčivem 1. generace (gefitinib). Do této multicentrické randomizované otevřené studie fáze III bylo zařazeno 452 dosud neléčených pacientů s pokročilým NSCLC s mutací v genu EGFR (delece exonu 19 nebo záměna Leu858Arg). Pacienti byli randomizováni k podání dakomitinibu (45 mg/den p. o.) nebo gefitinibu (250 mg/den). Léčba byla podávána ve 28denních cyklech do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. Medián doby sledování dosáhl 22,1 měsíce.

Medián délky přežití bez progrese onemocnění ve skupině s dakomitinibem činil 14,7 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 11,1–16,6), ve skupině léčené gefitinibem pak 9,2 měsíce (95% CI 9,1–11,0; poměr rizik [HR] 0,59; p < 0,0001).

Bezpečnostní profil dakomitinibu a zvládání nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí reakce spojené s léčbou souvisejí s inhibicí exprese epitelového EGFR. Více než polovina nežádoucích příhod pozorovaných v klinických studiích ARCHER 1050 a A7471017 byla stupně závažnosti 1–2, nejčastěji se jednalo o průjem, vyrážku, stomatitidu, onemocnění nehtů a suchou pokožku. Závažné nežádoucí příhody se objevily u 7 % pacientů, nejčastěji šlo o průjem, intersticiální onemocnění plic, vyrážku a sníženou chuť k jídlu. Ke zvládání nežádoucích reakcí v klinických studiích se používalo dočasné přerušení léčby (u 47 % pacientů), snížení dávky (u 52 % pacientů) a nasazení konkomitantní medikace pro zvládání symptomů.

Průjem a stomatitida

Průjem byl nejčastější nežádoucí reakcí a obvykle se objevoval záhy po zahájení léčby (medián doby do propuknutí příznaků byl 7 dní), důležitá je proto včasná preventivní intervence. Kromě úpravy stravy a příjmu tekutin se doporučuje podat antidiaroika (např. loperamid). Léčbu je třeba zahájit ihned po vzniku prvních příznaků a pokračovat ještě 12 hodin po jejich odeznění. Je možné dočasně cílenou léčbu přerušit, případně snížit dávku (na 30 mg/den, případně 15 mg/den).

Stomatitida se objevovala do 8 dnů od zahájení léčby, v případě závažnosti stupně 3 a výše se doporučuje léčbu přerušit a po zlepšení příznaků pokračovat se sníženou dávkou.

Onemocnění kůže a nehtů

U pacientů se závažnou vyrážkou se doporučuje léčbu přerušit a po odeznění příznaků je možno v ní pokračovat, případně se sníženou dávkou. Poruchy nehtů a suchá pokožka se obvykle objevovaly později, přibližně 50 dnů po zahájení léčby. Profylaxe dermatologických toxicit tetracyklinovými antibiotiky zatím vykázala nejednoznačné výsledky, je tedy třeba nasbírat více dat.

Závěr

Dakomitinib v 1. linii léčby pacientů s pokročilým EGFR-pozitivním NSCLC signifikantně zlepšuje přežití bez progrese onemocnění ve srovnání s chemoterapií i gefitinibem. Bezpečnostní profil je konzistentní s mechanismem účinku, většinu nežádoucích reakcí je možno zvládnout pomocí přerušení léčby, snížení dávky a podání medikace pro tlumení nepříjemných příznaků.

(este)

Zdroje:

1. Wu Y.-L., Cheng Y., Zhou X., et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18 (11): 1454–1466, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3.
2. Zhou Q., Wu Y.-L., Corral J. et al. Management of common adverse events related to first-line dacomitinib use in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: a pooled safety analysis. Future Oncol 2019 Mar 6, doi: 10.2217/fon-2018-0944 [Epub ahead of print].