U pacientů s NSCLC s fúzním genem ALK se jako standardní léčba využívají inhibitory tyrosinkináz (TKI), které cílí na fúzní protein ALK. V současné době je v EU a USA schváleno 5 takovýchto inhibitorů: krizotinib, ceritinib, alektinib, brigatinib a lorlatinib.
Při dlouhodobé terapii se však často rozvíjí rezistence vůči TKI. U inhibitoru 1. generace krizotinibu je selhání léčby obvykle způsobeno expresí jiných onkogenů, změnami počtu kopií genu ALK a aktivací alternativních signálních drah. V případě inhibitorů 2. generace ceritinibu, alektinibu a brigatinibu se obvykle objevují rezistentní mutace přímo v genu ALK, což je pravděpodobně způsobeno lepší selektivitou a účinností této cílené léčby.
Lorlatinib, inhibitor 3. generace, byl vyvinut s cílem překonat mechanismy rezistence k dříve zavedeným léčivům. Je účinný i u pacientů se známými získanými mutacemi vedoucími k rezistenci na inhibitory ALK, a navíc oproti nim i lépe překonává hematoencefalickou bariéru.
Lorlatinib je v současnosti schválen k léčbě pokročilého NSCLC v monoterapii u pacientů, kteří progredovali na 1. linii léčby inhibitory 2. generace, nebo po progresi na krizotinibu a nejméně jednom dalším inhibitoru ALK. V pilotní registrační studii fáze II vykázal lorlatinib dobrou celkovou i intrakraniální účinnost. Dat z reálné klinické praxe ovšem zatím není mnoho.
V listopadu 2020 byla publikována retrospektivní analýza 51 rakouských pacientů s pokročilým ALK-pozitivním (n = 37) nebo ROS1-pozitivním (n = 14) NSCLC, jimž byl lorlatinib podán v rámci programu „soucitného“ použití (compassionate use) v letech 2016–2020. Medián doby sledování činil 25,3 měsíce, lorlatinib užívali ALK-pozitivní pacienti průměrně po dobu 4,4 měsíce, ROS1-pozitivní nemocní pak 12,2 měsíce.
Míra odpovědi u ALK-pozitivního onemocnění dosahovala 43,2 % a celkové přežití (OS) činilo 10,2 měsíce. Na léčbu odpovědělo 85,7 % ROS1-pozitivních pacientů, OS v této skupině dosahovalo 20,0 měsíců. Lorlatinib se ukázal jako účinný po předchozí léčbě alektinibem i brigatinibem, terapie byla dobře tolerována.
Analýza dat 95 pacientů z Hongkongu, Singapuru, Jižní Koreje, Tchaj-wanu, Thajska a USA byla na jaře 2020 publikována v Journal of Thoracic Oncology. 76 pacientů mělo změny v genu ALK, 19 pacientů v genu ROS1. Léčba byla podávána po selhání či intoleranci všech ostatních lokálně schválených možností cílené léčby nebo pokud byla u daného pacienta detekována mutace vedoucí k rezistenci. Analýza nepřinesla žádné nové bezpečnostní signály.
U ALK-pozitivních pacientů, kteří byli předléčeni maximálně jedním TKI, byla míra objektivní odpovědi na léčbu (ORR) 42 % (95% interval spolehlivosti [CI] 26−59) a mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS) nebylo dosaženo (NR). U pacientů předléčených nejméně 2 TKI dosáhla ORR 35 % (95% CI 22−49) s mediánem PFS 11,2 měsíce (95% CI 4,5−NR). U pacientů v nejméně 4. linii léčby byla ORR 18 % (95% CI 4−43) a medián PFS činil 6,5 měsíce (95% CI 3,5−11,6). Míra intrakraniální odpovědi dosáhla 35 % (95% CI 22−49; n = 52).
U ROS1-pozitivních pacientů byla ORR 41 % (95% CI 18−67) s mediánem PFS 11,9 měsíce (95% CI 6,4−NR). Míra intrakraniální odpovědi u 11 pacientů s metastázami v CNS dosahovala 55 % (95% CI 23−83).
V časopisu Lung Cancer vyšla retrospektivní analýza dat 123 pacientů z Turecka, Švýcarska, Ruska, Německa, Francie, Izraele a USA, kteří byli lorlatinibem léčeni v programech časného přístupu po selhání dostupné cílené léčby. 106 pacientů mělo mutaci v genu ALK, 17 pacientů v genu ROS1.
V ALK-pozitivní kohortě pacientů bylo 73 % nekuřáků a 68 % pacientů mělo při zahájení léčby metastázy v CNS. 60 % pacientů vykázalo extrakraniální odpověď na léčbu, u 62 % bylo dosaženo intrakraniální odpovědi. Průměrná délka léčby činila 23,9 ± 1,6 měsíce s mediánem OS 89,1 ± 19,6 měsíce.
U pacientů s mutací v genu ROS1 byl medián délky terapie 18,1 ± 2,5 měsíce a medián OS dosahoval 90,3 ± 24,4 měsíce. Délka léčby ani celkové přežití v žádné z kohort signifikantně nekorelovalo s linií léčby ani dalšími parametry.
Mezi nejčastější nežádoucí příhody jakéhokoliv stupně patřily periferní otoky (48 %), hyperlipidémie (47 %), nárůst hmotnosti (25 %) a únava (30 %). U 18 % pacientů byly pozorovány nežádoucí příhody CNS, jako jsou kognitivní poruchy stupně 1−2.
V souladu s výsledky registrační studie vykázal lorlatinib při použití v reálné klinické praxi slibnou účinnost v léčbě pacientů s pokročilým ALK+ nebo ROS1+ NSCLC, a to včetně intrakraniální účinnosti. Pacienti po předchozí léčbě TKI mohou být v pokročilých liniích terapie léčeni lorlatinibem poměrně dlouhou dobu s příznivým bezpečnostním profilem.
Otázkou pro budoucí klinické studie zůstává, zda by se měly inhibitory TK 3. generace používat v pokročilých liniích léčby, nebo zda by bylo lepší je nasazovat již na začátku léčby onemocnění.
(este)
Zdroje:
1. Hochmair M. J., Fabikan H., Illini O. et al. Later-line treatment with lorlatinib in ALK - and ROS1-rearrangement-positive NSCLC: a retrospective, multicenter analysis. Pharmaceuticals (Basel) 2020; 13 (11): 371, doi: 10.3390/ph13110371.
2. Zhu V. W., Lin Y. T., Kim D. W. et al. An international real-world analysis of the efficacy and safety of lorlatinib through early or expanded access programs in patients with tyrosine kinase inhibitor-refractory ALK-positive or ROS1-positive NSCLC. J Thorac Oncol 2020; 15 (9): 1484−1496, doi: 10.1016/j.jtho.2020.04.019.
3. Peled N., Gillis R., Kilickap S. et al. GLASS: Global lorlatinib for ALK+ and ROS1+ retrospective study: real world data of 123 NSCLC patients. Lung Cancer 2020; 148 : 48−54, doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.022.
