ROS1 je receptorová tyrosinkináza se zatím neobjasněnou fyziologickou funkcí; pravděpodobně je součástí signálních drah regulujících buněčné přežití, růst a proliferaci. Hlavním mechanismem onkogeneze řízené genem ROS1 jsou chromosomové přesmyky vedoucí ke vzniku fúzních proteinů s konstitutivní kinázovou aktivitou. Tyto genové fúze se poměrně obtížně detekují, pro screening je možné využít imunohistochemické stanovení. Přesnější a citlivější pro diagnostiku jsou ovšem techniky založené na sekvenování nové generace.
Fúze genu ROS1 byly s různou frekvencí pozorovány u 22 různých typů malignit u dospělých i dětí. Přesmyky ROS1 se konzistentně objevují například u nádorů plic (1−2 % NSCLC), gastrointestinálního traktu (1−9 % cholangiokarcinomů) i u méně obvyklých nádorů (gliomy, spitzoidní léze).
Nejčastěji se vyskytujícími nádory s pozitivitou ROS1 jsou nemalobuněčné karcinomy plic (NSCLC), i vzhledem k vysoké incidenci tohoto onemocnění. Fúze ROS1 se vyskytují zejména u adenokarcinomů plic mladších pacientů (medián věku 50 let), kteří nikdy nekouřili. U pacientů s ROS1-pozitivními NSCLC byl pozorován vyšší výskyt žilních tromboembolií.
V klinických hodnoceních účinnosti chemoterapie u těchto pacientů se používal zejména pemetrexed v monoterapii nebo v kombinaci s derivátem platiny. Míra objektivní odpovědi (ORR) dosahovala 45−60 %, s mediánem přežití bez progrese onemocnění (PFS) 5−23 měsíců. Chemoterapie založená na pemetrexedu je u ROS1-pozitivních pacientů účinnější než u nemocných s nemutovaným ROS1, případně s jinými řídicími mutacemi.
Všechny dosud vyvinuté inhibitory tyrosinkináz (TKI) patří mezi multikinázové inhibitory, které se stejnou nebo nižší potencí inhibují rovněž další druhy kináz (např. ALK, rodinu TRK, MET a další). Cílená terapie pomocí TKI je standardním postupem u pacientů s dosud neléčeným pokročilým NSCLC.
Prvním schváleným léčivem v této indikaci je krizotinib, jenž byl extenzivně studován v prospektivních i retrospektivních hodnoceních. Podání krizotinibu vede ke konzistentně vysoké ORR (65−80 %). Ve 2 největších prospektivních studiích dosahoval medián PFS 16 a 19 měsíců, což bylo významně déle než u dosud neléčených pacientů s ALK-pozitivními NSCLC, u nichž bylo PFS 11 měsíců. To by mohlo svědčit o vyšší potenci krizotinibu vůči ROS1 oproti ALK.
Entrektinib byl studován ve 3 velkých multicentrických hodnoceních, na jejichž základě byl schválen pro léčbu ROS1-pozitivního NSCLC v 1. linii. Do registračních studií byl zahrnut velký počet pacientů s metastázami v CNS (> 40 %), i přesto dosahovala ORR 77 %, s mediánem PFS 19 měsíců. Entrektinib by tak potenciálně mohl být upřednostňován u pacientů s intrakraniálním onemocněním a možná by mohl oddalovat rozvoj mozkových metastáz.
Na základě výsledků studie fáze II je ceritinib doporučen americkou odbornou společností National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v 1. linii léčby pacientů s pokročilým ROS1-pozitivním NSCLC. Ve zmíněné studii dosáhla ORR 67 % a medián PFS 19 měsíců, ale použití v reálné klinické praxi je zatím omezeno vzhledem k tomu, že ceritinib není pro tuto indikaci registrován a při plné dávce vykazuje značnou gastrointestinální toxicitu.
Na základě předběžných výsledků klinických hodnocení se zdá, že TKI nové generace zatím nedosahují delší kontroly onemocnění než inhibitory 1. generace. ORR pacientů léčených lorlatinibem dosahovala 62 % s mediánem PFS 21 měsíců, srovnatelné výsledky vykázal taletrektinib s ORR 67 %. Americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) ovšem udělil tzv. fast track designation, tedy opatření pro rychlejší průběh vývoje a registrace, repotrektinibu s pozorovanou ORR 91 %.
Podařilo se charakterizovat řadu mechanismů vzniku rezistence na léčbu TKI a aktivita inhibitorů nové generace naznačuje, že by se dalo s výhodou využít sekvenční léčby různými TKI. Vzhledem k nízkému výskytu fúzí ROS1 je však obtížné provádět kontrolované klinické studie fáze III. Se stanovením standardu péče o ROS1-pozitivní pacienty by mohla pomoci data shromažďovaná v globálních registrech.
Fyziologická funkce proteinu ROS1 stále zůstává záhadou. Hlubší pochopení biologie fúzí ROS1 by pomohlo i při vývoji nových možností cílené léčby. Z klinického pohledu je nyní třeba u ROS1-pozitivních pacientů stanovit účinnost chemoimunoterapie a také kombinované léčby TKI s chemoterapií nebo imunoterapií.
Od objevu první fúze ROS1 před více než 30 lety máme k dispozici řadu poznatků o účinné cílené léčbě pro ROS1-pozitivní onkologické pacienty. V klinických studiích se zkoumalo nejméně 9 inhibitorů tyrosinkináz, z nichž 2 (krizotinib a entrektinib) mají pro použití v této indikaci schválení regulačních orgánů napříč různými státy.
(este)
Zdroj: Drilon A., Jenkins C., Iyer S. et al. ROS1-dependent cancers − biology, diagnostics and therapeutics. Nat Rev Clin Oncol 2021; 18 (1): 35−55, doi: 10.1038/s41571-020-0408-9.
