Lorlatinib v cílené léčbě ALK-pozitivního NSCLC

13. 5. 2019

Evropská léková agentura (EMA) minulý týden registrovala nový přípravek lorlatinib (Lorviqua) pro cílenou léčbu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Jedná se o účinný inhibitor kináz ALK a ROS1, který přestupuje přes hematoencefalickou bariéru. Předběžně je indikovaný k léčbě pacientů s ALK-pozitivním NSCLC ve 2. linii (pokud došlo k progresi po léčbě alektinibem nebo ceritinibem), případně ve 3. linii (po progresi na krizotinibu a nejméně jednom dalším inhibitoru tyrosinkináz).

Inzerce

Problémy při cílené léčbě ALK-pozitivního NSCLC

Ačkoliv je pro většinu pacientů s ALK-pozitivním NSCLC léčba historicky prvním inhibitorem tyrosinkinázy anaplastického lymfomu (ALK) krizotinibem velmi přínosná, získaná rezistence k této terapii je dříve či později nevyhnutelná. Pak je možno v léčbě pokračovat s použitím inhibitorů 2. generace (ceritinib, alektinib, brigatinib), které vykazují jak systémovou, tak intrakraniální protinádorovou aktivitu a přijatelný bezpečnostní profil.

Terapeutické možnosti po selhání inhibitorů 2. generace jsou omezené. Cytotoxická monoterapie se v této situaci ukázala jako téměř neúčinná a účinnost kombinované chemoterapie (např. platinovými deriváty v kombinaci s pemetrexedem) dosud nebyla prokázána. Pro tyto nemocné je tedy třeba vyvinout další inhibitory tyrosinkinázy ALK se širším pokrytím spektra mutací kinázové domény ALK a s lepší prostupností přes hematoencefalickou bariéru pro léčbu mozkových metastáz.

Lorlatinib – inhibitor ALK 3. generace

Nový makrocyklický inhibitor kináz ALK a ROS1 lorlatinib byl vyvinut pomocí strukturního designu léčiv tak, aby vykazoval aktivitu v centrální nervové soustavě (CNS) a zachoval si účinnost proti nejčastějším rezistenčním mutacím v genu ALK. V klinickém hodnocení fáze I byl účinný u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, u nichž selhala předchozí cílená léčba inhibitory ALK a z nichž většina měla metastázy v CNS.

Klinické hodnocení fáze II

Dosud probíhající otevřené multicentrické klinické studie se zúčastnilo 276 pacientů s histologicky nebo cytologicky ALK-pozitivním pokročilým NSCLC. Všem pacientům byl podáván lorlatinib v dávce 100 mg 1× denně p. o. ve 21denních cyklech.

Pacienti byli podle klinických charakteristik a předchozí léčby rozřazeni do 6 kohort:

  • EXP1: dosud neléčení ALK-pozitivní (n = 30)
  • EXP2: ALK-pozitivní, léčení krizotinibem (n = 27)
  • EXP3A: ALK-pozitivní, léčení krizotinibem a chemoterapií (n = 32)
  • EXP3B: ALK-pozitivní, léčení 1 inhibitorem ALK 2. generace a případně taktéž chemoterapií (n = 28)
  • EXP4: ALK-pozitivní, léčení 2 inhibitory ALK a případně taktéž chemoterapií (n = 66)
  • EXP5: ALK-pozitivní, léčení 3 inhibitory ALK a případně taktéž chemoterapií (n = 46)
  • EXP6: ROS1-pozitivní bez ohledu na předchozí léčbu (n = 47)

Cíle klinického hodnocení

Primárním cílem je celková a intrakraniální odpověď tumoru na léčbu posouzená nezávislými hodnotiteli. Hodnocení intrakraniální aktivity bylo provedeno u pacientů, kteří měli při vstupu do studie měřitelné metastázy v CNS.

V časopisu Lancet Oncology byly v listopadu 2018 publikovány předběžné výsledky účinnosti (analýza provedena pouze pro ALK-pozitivní pacienty, tedy kohorty EXP1–5) a bezpečnosti pro všechny pacienty, kteří obdrželi nejméně 1 dávku lorlatinibu (kohorty EXP1–6; 1 pacient ve skupině EXP4 zemřel ještě před podáním lorlatinibu, data o bezpečnosti tedy pocházejí od celkem 275 nemocných).

Výsledky

U dosud neléčených pacientů bylo objektivní odpovědi na léčbu dosaženo u 27 nemocných (90 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 73,5–97,9 %). Tři pacienti ze skupiny EXP1 měli při vstupu do studie měřitelné metastázy v CNS a objektivní intrakraniální odpovědi bylo dosaženo u 2 z nich.

U nemocných s nejméně jednou předchozí linií léčby inhibitorem ALK (kohorty EXP2–5) bylo objektivní odpovědi dosaženo u 47 % pacientů (95% CI 39,9–54,2 %) a intrakraniální odpovědi u 63 % (95% CI 51,5–73,4 %).

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami spojenými s léčbou byly hypercholesterolémie (81 % pacientů), zvýšená hladina triglyceridů v krvi (60 %), otoky (43 %) a periferní neuropatie (30 %). Většina hlášených nežádoucích příhod byla stupně 1–2, závažné nežádoucí příhody spojené s léčbou byly pozorovány u 7 % pacientů a 3 % jich kvůli nežádoucím příhodám léčbu ukončila.

Závěr

Lorlatinib vykázal dobrou celkovou a intrakraniální protinádorovou aktivitu jak u dosud neléčených pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, tak u nemocných s až třemi předchozími selháními cílené léčby inhibitory ALK.

(este)

Zdroje:

  1. Solomon B. J., Besse B., Bauer T. M. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1654–1667, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30649-1.
  2. European Medicines Agency. Lorviqua – summary of opinion (initial authorisation). Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/lorviqua
Štítky
Onkologie Pneumologie a ftizeologie Laboratoř
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se