Ačkoliv je pro většinu pacientů s ALK-pozitivním NSCLC léčba historicky prvním inhibitorem tyrosinkinázy anaplastického lymfomu (ALK) krizotinibem velmi přínosná, získaná rezistence k této terapii je dříve či později nevyhnutelná. Pak je možno v léčbě pokračovat s použitím inhibitorů 2. generace (ceritinib, alektinib, brigatinib), které vykazují jak systémovou, tak intrakraniální protinádorovou aktivitu a přijatelný bezpečnostní profil.
Terapeutické možnosti po selhání inhibitorů 2. generace jsou omezené. Cytotoxická monoterapie se v této situaci ukázala jako téměř neúčinná a účinnost kombinované chemoterapie (např. platinovými deriváty v kombinaci s pemetrexedem) dosud nebyla prokázána. Pro tyto nemocné je tedy třeba vyvinout další inhibitory tyrosinkinázy ALK se širším pokrytím spektra mutací kinázové domény ALK a s lepší prostupností přes hematoencefalickou bariéru pro léčbu mozkových metastáz.
Nový makrocyklický inhibitor kináz ALK a ROS1 lorlatinib byl vyvinut pomocí strukturního designu léčiv tak, aby vykazoval aktivitu v centrální nervové soustavě (CNS) a zachoval si účinnost proti nejčastějším rezistenčním mutacím v genu ALK. V klinickém hodnocení fáze I byl účinný u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, u nichž selhala předchozí cílená léčba inhibitory ALK a z nichž většina měla metastázy v CNS.
Dosud probíhající otevřené multicentrické klinické studie se zúčastnilo 276 pacientů s histologicky nebo cytologicky ALK-pozitivním pokročilým NSCLC. Všem pacientům byl podáván lorlatinib v dávce 100 mg 1× denně p. o. ve 21denních cyklech.
Pacienti byli podle klinických charakteristik a předchozí léčby rozřazeni do 6 kohort:
Primárním cílem je celková a intrakraniální odpověď tumoru na léčbu posouzená nezávislými hodnotiteli. Hodnocení intrakraniální aktivity bylo provedeno u pacientů, kteří měli při vstupu do studie měřitelné metastázy v CNS.
V časopisu Lancet Oncology byly v listopadu 2018 publikovány předběžné výsledky účinnosti (analýza provedena pouze pro ALK-pozitivní pacienty, tedy kohorty EXP1–5) a bezpečnosti pro všechny pacienty, kteří obdrželi nejméně 1 dávku lorlatinibu (kohorty EXP1–6; 1 pacient ve skupině EXP4 zemřel ještě před podáním lorlatinibu, data o bezpečnosti tedy pocházejí od celkem 275 nemocných).
U dosud neléčených pacientů bylo objektivní odpovědi na léčbu dosaženo u 27 nemocných (90 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 73,5–97,9 %). Tři pacienti ze skupiny EXP1 měli při vstupu do studie měřitelné metastázy v CNS a objektivní intrakraniální odpovědi bylo dosaženo u 2 z nich.
U nemocných s nejméně jednou předchozí linií léčby inhibitorem ALK (kohorty EXP2–5) bylo objektivní odpovědi dosaženo u 47 % pacientů (95% CI 39,9–54,2 %) a intrakraniální odpovědi u 63 % (95% CI 51,5–73,4 %).
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami spojenými s léčbou byly hypercholesterolémie (81 % pacientů), zvýšená hladina triglyceridů v krvi (60 %), otoky (43 %) a periferní neuropatie (30 %). Většina hlášených nežádoucích příhod byla stupně 1–2, závažné nežádoucí příhody spojené s léčbou byly pozorovány u 7 % pacientů a 3 % jich kvůli nežádoucím příhodám léčbu ukončila.
Lorlatinib vykázal dobrou celkovou a intrakraniální protinádorovou aktivitu jak u dosud neléčených pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, tak u nemocných s až třemi předchozími selháními cílené léčby inhibitory ALK.
(este)
Zdroje:
