Lorlatinib je inhibitor anaplastické lymfomové kinázy (ALK) 3. generace. Již dříve prokázal protinádorovou účinnost pacientů s ALK+ NSCLC po progresi při léčbě krizotinibem, alektinibem nebo ceritinibem. Byl speciálně vyvinut k inhibici mutací, jež vedou k rezistenci na ostatní inhibitory ALK, a k dobrému prostupu do CNS.
Krizotinib je inhibitor ALK 1. generace, který byl v době zahájení studie CROWN standardem 1. linii léčby v této indikaci.
CROWN je dosud běžící celosvětová randomizovaná (1 : 1) studie fáze III, jež porovnává lorlatinib s krizotinibem u 296 pacientů s pokročilým ALK+ NSCLC, kteří dosud neužívali žádnou léčbu pro metastatické onemocnění.
Primárním sledovaným parametrem je přežití bez progrese (PFS) posuzované centrálně zaslepenými nezávislými hodnotiteli. Sekundární sledované parametry zahrnují kromě celkového přežití a dalších parametrů i podíl objektivních odpovědí na léčbu (ORR) a podíl intrakraniálních odpovědí na léčbu, které jsou rovněž zjišťované pomocí nezávislého hodnocení. Interim analýza, jejíž výsledky byly na konci loňského roku publikovány, byla provedena po dosažení 75 % očekávaných událostí, tj. progresí nebo úmrtí v populaci sledovaných pacientů.
Po 12 měsících ve studii bylo bez progrese onemocnění naživu 78 % pacientů ze skupiny s lorlatinibem a 39 % pacientů ze skupiny s krizotinibem (poměr rizik [HR] 0,28; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,19–0,41; p < 0,001). ORR dosáhl 76 % při léčbě lorlatinibem a 58 % při léčbě krizotinibem.
U pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami (n = 30) bylo intrakraniální odpovědi na léčbu dosaženo u 82 % ve skupině s lorlatinibem v porovnání s 23 % ve skupině s krizotinibem, přičemž u 71 % pacientů s lorlatinibem vs. 8 % s krizotinibem se jednalo o kompletní intrakraniální remisi (CR).
Nežádoucí příhody, které se objevily u více než 20 % pacientů s lorlatinibem, zahrnovaly hypercholesterolémii (u 70 %) pacientů, hypertriglyceridémii (u 64 %), edémy (u 55 %), nárůst tělesné hmotnosti (u 38 %), periferní neuropatii (u 34 %), vliv na kognitivní funkce (u 21 %) a průjem (u 21 %). Nežádoucí příhody stupně 3/4 byly hlášeny u 72 % pacientů s lorlatinibem a u 56 % pacientů s krizotinibem. U lorlatinibu se jednalo nejčastěji o hypertriglyceridémii (u 20 % pacientů), nárůst tělesné hmotnosti (u 17 %), hypercholesterolémii (u 16 %) a hypertenzi (u 10 %). K trvalému vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 7 % nemocných s lorlatinibem a 9 % nemocných s krizotinibem. Mezi terapeutickými skupinami nebyl zjištěn významný rozdíl ve změně kvality života, i když numericky bylo zlepšení větší u lorlatinibu.
Lorlatinib se již v průběžné analýze dat ze studie CROWN ukázal jako velmi účinný v 1. linii léčby NSCLC, a to i intrakraniálně. Velmi důležitá budou data o celkovém přežití léčených pacientů, která však zatím nejsou zralá k analýze. Výhodou případného použití lorlatinibu v 1. linii je možnost, že již na začátku léčby zlikviduje buněčné klony nesoucí rezistentní mutace, které by v případě léčby jinými inhibitory ALK byly příčinou progrese či selhání léčby
(zza)
Zdroj: Shaw A. T., Bauer T. M., de Marinis F. et al.; CROWN Trial Investigators. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020 Nov 19; 383 (21): 2018−2029, doi: 10.1056/NEJMoa2027187.
