Cílená léčba pomocí TKI výrazně zlepšuje výsledky u těch pacientů s pokročilým NSCLC, u nichž byly prokázány genetické změny, které predikují účinnost této terapie. V Česku se v současné době reflexně testují mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a přestavba genů ALK a ROS1, především pak u neskvamózního NSCLC.
Přestavba genu ALK se vyskytuje poměrně vzácně, asi v 4–5 % případů NSCLC. Nejčastěji se jedná o pacienty s adenokarcinomem, nekuřáky nebo slabé kuřáky, mladší pacienty, s mírnou převahou žen. Přestavba genu ROS1 se vyskytuje u podobné skupiny pacientů a ještě vzácněji, odhaduje se na 1–2 % případů NSCLC. Až u 40 % pacientů s NSCLC s pozitivitou ALK a ROS1 nacházíme již při stanovení diagnózy metastázy v mozku, u zbývající skupiny často dochází k progresi do CNS v dalším průběhu onemocnění.
Inhibitor ALK/ROS1 první generace krizotinib sice změnil léčebné schéma u ALK- a ROS1-pozitivních pacientů s pokročilým NSCLC, ovšem v důsledku vzniku rezistence a také jeho omezeného průniku do CNS musíme po iniciální odpovědi počítat s progresí onemocnění. Rezistence se vytváří i při léčbě 2. generací inhibitorů ALK.
Na vzniku rezistence se podílí řada mechanismů, včetně rezistentních mutací. V analýze biopsií nádoru pacientů ALK+, u kterých došlo k progresi, byly rezistentní mutace ALK nalezeny v 56 % případů (u ceritinibu v 54 %, alektinibu v 53 % a brigatinibu v 71 %). Na každý inhibitor ALK bylo rezistentní jiné spektrum mutací ALK, což pravděpodobně odráží rozdíly ve struktuře mezi jednotlivými přípravky (viz obr. 1)
Lorlatinib (Lorviqua) je selektivní TKI 3. generace, který působí kompetitivně ve vazebných místech tyrosinkináz ALK a ROS1 pro adenosintrifosfát (ATP). V květnu 2019 jej schválila EMA pro použití v monoterapii při léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK, u nichž došlo k progresi onemocnění po léčbě alektinibem či ceritinibem nebo po léčbě krizotinibem a nejméně jedním dalším ALK TKI.
V preklinických studiích tato látka vykazovala značnou protinádorovou aktivitu u myší s nádorovými xenografty exprimujícími protein EML4 fúzovaný s ALK, včetně následujících mutací ALK: L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. Mutace ALK G1202R a I1171T prokazatelně souvisejí s rezistencí nádoru na alektinib, brigatinib, ceritinib a krizotinib (viz obr. 2). Lorlatinib byl také schopen pronikat hematoencefalickou bariérou.
Postupně jsou prezentovány aktualizované výsledky studie fáze I/II s ALK+ a ROS1+ metastazujícím NSCLC. V rámci virtuálního kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) byla v roce 2020 prezentována data ze studie fáze III CROWN, v níž u pacientů s NSCLC a prokázanou přestavbou genu ALK lorlatinib významně zlepšil dobu bez progrese nemoci (PFS) v porovnání s krizotinibem v 1. linii léčby.
Na naší klinice jsme měli možnost v rámci specifického léčebného programu společnosti Pfizer získat první zkušenosti s léčbou lorlatinibem.
Jedná se o pacientku, které bylo v době stanovení diagnózy v květnu 2015 39 let. Na naší klinice byl diagnostikován bronchogenní karcinom levého horního laloku, histologicky adenokarcinom, T4N3M1b, st. IV, s generalizací do plic bilaterálně, jater, mozku, kalvy, páteře, ledvin a ovarií.
Mutace EGFR negativní, ALK imunohistochemicky (IHC) suspektně pozitivní, při použití fluorescenční in situ hybridizace (FISH) pozitivní, ROS1 FISH pozitivní (zlom v oblasti 6q22.1).
Pacientka na spádovém onkologickém oddělení absolvovala zevní ozáření krania, byla nasazena léčba bisfosfonáty. Protože v době diagnózy nebyla v Česku hrazena terapie inhibitory ALK v 1. linii, dostávala v období od 24. června 2015 do 7. října 2015 kombinaci chemoterapie (CHT) ve složení paklitaxel + karboplatina s anti-VEGF protilátkou bevacizumabem. Po 6 cyklech byla na PET/CT popsána částečná regrese. Pacientka proto pokračovala v udržovací léčbě bevacizumabem. Po 6. cyklu byla na PET/CT 4. března 2016 popsána progrese plicního tumoru, přibylo plicních nodulů a tekutina v levé pleurální dutině, progredoval nález v děloze (viz obr. 3)
Krizotinib
Dne 7. března 2016 byla zahájena léčba krizotinibem, která vedla k výraznému zlepšení klinického stavu pacientky a částečné regresi na PET/CT.
V září 2017 ovšem progredoval ložiskový nález v bederních obratlech, byla objevena další četná ložiska hypermetabolismu glukózy ve skeletu, lymfatické uzlině v mediastinu vpravo, v horním vnitřním kvadrantu pravého prsu, v dutině děložní a obou ovariích.
Scintigrafické vyšetření skeletu v říjnu 2017 odhalilo mnohočetná metastatická ložiska indikovaná k aplikaci samaria.
Pacientka proto 6. prosince 2017 ukončila léčbu krizotinibem.
Alektinib
V rámci specifického léčebného programu byla nemocná léčena ALK TKI 2. generace alektinibem, a to od 24. ledna do 25. dubna 2018.
PET/CT v dubnu 2018 ovšem ukázala výraznou progresi, proto byla 4. května 2018 zahájena CHT pemetrexedem.
Na kontrolním PET/CT vyšetření provedeném v srpnu 2018 byla patrná výrazná částečná regrese. Ta trvala do února 2019, kdy byla opět popsána progrese – mnohočetná kostní ložiska.
Lorlatinib
Vzhledem k tomu, že pacientka byla stále ve velmi dobrém klinickém stavu (PS 1), 19. března 2019 zahájila v rámci specifického léčebného programu léčbu lorlatinibem.
Kontrolní PET/CT v červnu 2019 ukázalo výraznou částečnou regresi: vymizel hypermetabolismus glukózy v levé plíci a parasternálních uzlinách vlevo, zřetelně ubylo hypermetabolických ložisek ve skeletu, FDG-avidní neoplazie perzistovala při levém acetabulu a v obratli L1, mírně susp. i v kostech kyčelních a L3, sternu, levé klavikule, nebyla nalezena nová patologická ložiska hypermetabolismu glukózy.
Pro ametabolický hrudní výpotek pacientka opakovaně podstoupila hrudní punkci a následně hrudní drenáž, maligní buňky nebyly zachyceny.
Na PET/CT byla opakovaně popsána trvající částečná regrese – v březnu 2020 (viz obr. 4) i září 2020 – a pacientka v léčbě lorlatinibem pokračuje, a to při velmi dobré kvalitě života více než 5 let od stanovení diagnózy.
Z nežádoucích účinků jsme zaznamenali pouze hypercholesterolémii zvládnutelnou běžnou medikací hypolipidemiky.
Prezentovaná kazuistika jednoznačně ukazuje na nutnost testování prediktorů cílené léčby ve spolupráci s patology a molekulárními genetiky. Z klinické praxe je zřejmé, že při nedostatečném množství tkáně k tomuto vyšetření, je nutné v indikovaných případech (zvláště v případě neskvamózní histologie, u nekuřáků či bývalých kuřáků a mladších pacientů) zvažovat opakování odběru.
Lorlatinib významně zlepšuje léčebné výsledky pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění při vzniku rezistence na inhibitory ALK 1. a 2. generace, a to při velmi dobré kvalitě života. Nejnovější výsledky prezentované během virtuálního kongresu ESMO 2020 naznačují, že lorlatinib by mohl prodloužit dobu bez progrese v 1. linii léčby u ALK-pozitivních pacientů s NSCLC.
MUDr. Leona Koubková
Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Literatura:
1. Kwak E. L., Bang Y. J., Camidge D. R. et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med2010; 363 (18): 1693–1703, doi: 10.1056/NEJMoa1006448.
2. Bergethon K., Shaw A. T., Ou S.-H. I. et al. ROS1rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30 (8): 863–870, doi: 10.1200/JCO.2011.35.6345.
3. Gainor J. F., Dardaei L., Yoda S. et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 2016; 6 (10): 1118‒1133, doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596.
4. Choi Y. L., Soda M., Yamashita Y. et al.; ALK Lung Cancer Study Group. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010; 363 (18): 1734‒1739, doi: 10.1056/NEJMoa1007478.
5. Solomon B. J., Besse B., Bauer T. M. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1654–1667, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30649-1.
6. Besse B., Shaw A. T., Solomon B. J. et al. Preliminary efficacy and safety of lorlatinib in patients with ROS1-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract 1308PD. ESMO 2017 Sep 8–12, Madrid.
7. Solomon B., Bauer T. M., De Marinis F. et al. LBA2 Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the phase 3 CROWN study. ESMO Virtual Congress 2020 Sep 19. Ann Oncol 2020; 31 (suppl_4): S1142–S1215, doi: 10.1016/annonc/annonc325.
8. SPC Lorviqua. Dostupné na: www.pfizer.cz/sites/pfizer.cz/files/g10058801/f/201908/Lorviqua-SPC.pdf
