Jaké novinky se očekávají v léčbě cílené na nejvýznamnější onkogeny nemalobuněčného karcinomu plic?

21. 6. 2021

Od identifikace první onkogenní řídicí mutace u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) uběhlo již 17 let. Kromě mutace v genu EGFR se podobně jako u dalších onkologických onemocnění podařilo identifikovat množství dalších řídicích mutací. Na tyto objevy plynule navázal také vývoj cílené léčby, což může být jednou z příčin toho, že v posledních letech pozorujeme pokles mortality na toto nádorové onemocnění.

Inzerce, delece, fúze a amplifikace

NSCLC lze rozlišit do několika molekulárních subtypů na základě řídicí molekulární patologie, některé vlastnosti ale mají společné:

  • Řídicí mutace je pro tumorigenezi a progresi nádorového onemocnění stěžejní. Protein, který vzniká přepisem mutovaného genu, je proto ideálním cílem farmakoterapie.
  • Řídicí mutace se sice obvykle vzájemně vylučují, nejsou ale jedinými molekulárními patologiemi. Doprovázet je mohou další mutace, které však nemají onu „řídicí“ schopnost. Např. NSCLC s řídicí mutací v genu KRAS může mít současně mutovaný gen TP53 nebo STK11 (LKB1). Tyto doprovodné mutace mohou ovlivňovat odpověď na cílenou léčbu i chemoterapii.
  • Pokud je molekulární patologie spolehlivě identifikována a je nasazena příslušná cílená léčba, míra odpovědi na léčbu (ORR) se pohybuje mezi 50 a 90 % a účinek se dostavuje po asi 4–6 týdnech terapie.
  • Účinnost terapie je vyšší u cílené léčby oproti konvenční chemoterapii, a to při srovnání jak délky přežití bez progrese onemocnění (PFS), tak celkového přežití (OS).
  • Po 1–2 letech se nevyhnutelně rozvíjí sekundární rezistence nádorových buněk k cílené léčbě a dostavuje se progrese onemocnění. Rezistence může vzniknout například získáním nových mutací cílového genu.

Následující tabulka uvádí přehled dosud rozpoznaných řídicích mutací u NSCLC, jejich četnost a rovněž cílená léčiva, a to jak ta již známá a používaná, tak potenciální nová, testovaná v klinických hodnoceních.

Tab.  Řídicí mutace NSCLC, jejich četnost a cílená léčba

Mutace

Nejběžnější podtypy

Četnost v europoidní (kavkazské) populaci

Cílená léčba (ve vývoji i již registrovaná)

Mutace genu KRAS

G12C, G12V, G12D

adenokarcinom: 20–25 %
dlaždicobuněčný karcinom: 4 %
KRAS G12C: 13 %

inhibitory KRAS G12C: sotorasib, adagrasib

Mutace genu EGFR

delece 19, L858R

12–15 %

inhibitory EGFR 1. generace: erlotinib, gefitinib
inhibitory EGFR 2. generace: afatinib, dakomitinib
inhibitory EGFR 3. generace: osimertinib

Přestavba genu ALK

fúze EML4-ALK

2–8 %

inhibitory ALK 1. generace: krizotinib
inhibitory ALK 2. generace: ceritinib, alektinib, brigatinib
inhibitory ALK 3. generace: lorlatinib
inhibitor ALK, ROS1 a pan-TRK: entrektinib

Mutace genu BRAF

V600E

1–5 % (z nich 50 % tvoří V600E)

inhibitor BRAF: dabrafenib
inhibitor MEK: vemurafenib
duální inhibice BRAF a MEK: kombinace dabrafenib/trametinib

Patologie genu HER2

amplifikace genu HER2
mutace v exonu 20 genu HER2

2–4 %
1–2 %

trastuzumab + chemoterapie
inhibitory pan-HER
konjugáty protilátky a cytostatika: ado-trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan
inhibitory HER2 mutovaného v exonu 20: mobocertinib, poziotinib

Přestavba genu ROS1

fúze genů (různí fúzní partneři)

0,7–1,7 %

inhibitor ROS1, ALK a MET: krizotinib
inhibitor ROS1 a ALK: ceritinib, lorlatinib
inhibitor ROS1, ALK a pan-TRK: entrektinib
inhibitor ROS1 a pan-TRK: repotrektinib, taletrektinib

Přestavba genu RET

fúze genů RET-KIF5B

1–2 %

inhibitor RET: selperkatinib, pralsetinib

Patologie genu MET

amplifikace MET
patologie sestřihu vedoucí k přeskoku exonu 14

4–5 %
2–4 %

inhibitor MET, ALK a ROS1: krizotinib
inhibitor MET: kapmatinib, tepotinib

Fúze genu NTRK

fúze genů NTRK1/2/3 s různými partnery

0,2 %

inhibitor pan-TRK, ALK a ROS1: entrektinib
inhibitor pan-TRK: larotrektinib

Očekávané novinky v léčbě NSCLC v roce 2021

Která z nových léčiv budeme mít nejdříve k dispozici pro použití v onkologické praxi u pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC (aNSCLC, resp. mNSCLC)? Napovědět mohou registrace nedávno udělené americkým Úřadem pro léčiva a potraviny (FDA). Je však potřeba zmínit, že Evropská léková agentura (EMA) zatím k těmto novým cíleným léčivům nevydala žádná oficiální stanoviska.

Nově udělené registrace

V únoru FDA schválil tepotinib pro léčbu mNSCLC s poruchou sestřihu transkriptu genu MET, který vede k přeskoku exonu 14. Ve stejném měsíci byla také schválena imunoterapie cemiplimabem u a/mNSCLC s vysokou expresí PD-L1 a bez řídicích mutací v genech EGFR, ALK nebo ROS1.

V květnu FDA schválil sotorasib v léčbě a/mNSCLC s mutací KRAS G12C a také bispecifickou protilátku proti receptorům EGFR a MET, amivantamab, u pacientů s inzerčními mutacemi v exonu 20 genu EGFR.

Všechna tato léčiva byla registrována v procesu zrychleného řízení. Držitelé rozhodnutí o registraci musejí v budoucnu dodat analýzy potvrzující klinický benefit, který nová léčiva reálně přinášejí.

Aktualizace registrací

V březnu FDA schválila rozšíření indikace lorlatinibu, které nyní zahrnuje i podání v 1. linii léčby u pacientů s ALK-pozitivním mNSCLC. Schválení proběhlo ve standardním režimu, a to posouzením výsledků randomizovaného klinického hodnocení B7461006, jehož se účastnilo necelých 300 pacientů. Užívání lorlatinibu u nepředléčených pacientů významně snížilo riziko progrese onemocnění (poměr rizik [HR] pro PFS 0,28; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,19–0,41; p < 0,0001). Srovnávací léčbou byl krizotinib. Ve studii se rovněž potvrdila vysoká a dlouhotrvající intrakraniální účinnost lorlatinibu.

(jam)

Zdroje:


1. König D., Savic Prince S., Rothschild S. I. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers (Basel) 2021; 13 (4): 804, doi: 10.3390/cancers13040804.
2. Lung Cancer Research Foundation. FDA approves first targeted therapy for KRAS+ NSCLC. LCRF, 2021 Jun 1. Dostupné na: www.lungcancerresearchfoundation.org/lung-cancer-approvals-in-the-news
3. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC. FDA, 2021 Apr 3. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-lorlatinib-metastatic-alk-positive-nsclc



Štítky
Onkologie Pneumologie a ftizeologie Laboratoř
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se