Jaké novinky se očekávají v léčbě cílené na nejvýznamnější onkogeny nemalobuněčného karcinomu plic?

Inzerce, delece, fúze a amplifikace

NSCLC lze rozlišit do několika molekulárních subtypů na základě řídicí molekulární patologie, některé vlastnosti ale mají společné:

• Řídicí mutace je pro tumorigenezi a progresi nádorového onemocnění stěžejní. Protein, který vzniká přepisem mutovaného genu, je proto ideálním cílem farmakoterapie.
• Řídicí mutace se sice obvykle vzájemně vylučují, nejsou ale jedinými molekulárními patologiemi. Doprovázet je mohou další mutace, které však nemají onu „řídicí“ schopnost. Např. NSCLC s řídicí mutací v genu KRAS může mít současně mutovaný gen TP53 nebo STK11 (LKB1). Tyto doprovodné mutace mohou ovlivňovat odpověď na cílenou léčbu i chemoterapii.
• Pokud je molekulární patologie spolehlivě identifikována a je nasazena příslušná cílená léčba, míra odpovědi na léčbu (ORR) se pohybuje mezi 50 a 90 % a účinek se dostavuje po asi 4–6 týdnech terapie.
• Účinnost terapie je vyšší u cílené léčby oproti konvenční chemoterapii, a to při srovnání jak délky přežití bez progrese onemocnění (PFS), tak celkového přežití (OS).
• Po 1–2 letech se nevyhnutelně rozvíjí sekundární rezistence nádorových buněk k cílené léčbě a dostavuje se progrese onemocnění. Rezistence může vzniknout například získáním nových mutací cílového genu.

Následující tabulka uvádí přehled dosud rozpoznaných řídicích mutací u NSCLC, jejich četnost a rovněž cílená léčiva, a to jak ta již známá a používaná, tak potenciální nová, testovaná v klinických hodnoceních.

Tab.  Řídicí mutace NSCLC, jejich četnost a cílená léčba

Očekávané novinky v léčbě NSCLC v roce 2021

Která z nových léčiv budeme mít nejdříve k dispozici pro použití v onkologické praxi u pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC (aNSCLC, resp. mNSCLC)? Napovědět mohou registrace nedávno udělené americkým Úřadem pro léčiva a potraviny (FDA). Je však potřeba zmínit, že Evropská léková agentura (EMA) zatím k těmto novým cíleným léčivům nevydala žádná oficiální stanoviska.

Nově udělené registrace

V únoru FDA schválil tepotinib pro léčbu mNSCLC s poruchou sestřihu transkriptu genu MET, který vede k přeskoku exonu 14. Ve stejném měsíci byla také schválena imunoterapie cemiplimabem u a/mNSCLC s vysokou expresí PD-L1 a bez řídicích mutací v genech EGFR, ALK nebo ROS1.

V květnu FDA schválil sotorasib v léčbě a/mNSCLC s mutací KRAS G12C a také bispecifickou protilátku proti receptorům EGFR a MET, amivantamab, u pacientů s inzerčními mutacemi v exonu 20 genu EGFR.

Všechna tato léčiva byla registrována v procesu zrychleného řízení. Držitelé rozhodnutí o registraci musejí v budoucnu dodat analýzy potvrzující klinický benefit, který nová léčiva reálně přinášejí.

Aktualizace registrací

V březnu FDA schválila rozšíření indikace lorlatinibu, které nyní zahrnuje i podání v 1. linii léčby u pacientů s ALK-pozitivním mNSCLC. Schválení proběhlo ve standardním režimu, a to posouzením výsledků randomizovaného klinického hodnocení B7461006, jehož se účastnilo necelých 300 pacientů. Užívání lorlatinibu u nepředléčených pacientů významně snížilo riziko progrese onemocnění (poměr rizik [HR] pro PFS 0,28; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,19–0,41; p < 0,0001). Srovnávací léčbou byl krizotinib. Ve studii se rovněž potvrdila vysoká a dlouhotrvající intrakraniální účinnost lorlatinibu.

(jam)

Zdroje:

1. König D., Savic Prince S., Rothschild S. I. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers (Basel) 2021; 13 (4): 804, doi: 10.3390/cancers13040804.
2. Lung Cancer Research Foundation. FDA approves first targeted therapy for KRAS⁺ NSCLC. LCRF, 2021 Jun 1. Dostupné na: www.lungcancerresearchfoundation.org/lung-cancer-approvals-in-the-news
3. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC. FDA, 2021 Apr 3. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-lorlatinib-metastatic-alk-positive-nsclc