Když ve starověkém Řecku Hippokratés poprvé popsal rakovinu, identifikoval pouze dvě formy − vředovitý karcinom a nevředový karcinos. Koncem 19. století lékaři s pomocí mikroskopu zjistili, že nádory mají na buněčné úrovni mnoho podob.
Naše poznání se s postupem technologií stále prohlubuje, a tak dnes máme k dispozici charakteristiky kombinací genových mutací, které u daného jedince mohou vést ke vzniku či napomáhat rozvoji nádorového onemocnění. Například nádory plic byly ještě před 10 lety vesměs klasifikovány jako malobuněčné nebo nemalobuněčné, dnes se dále popisují pomocí přítomnosti či nepřítomnosti téměř 30 genových mutací.
První vlaštovkou léčby cílené na konkrétní mutaci byl v roce 1998 trastuzumab, inhibitor prorůstového receptoru HER2. Od té doby máme k dispozici řadu léčiv cílených na konkrétní změny v genomu, v současné době je odhadem 130−140 terapeuticky ovlivnitelných genů u solidních nádorů. Každá nově objevená mutace představuje potenciální cíl pro vývoj nových léčiv.
Řada vědeckých i klinických institucí se proto věnuje celogenomovému profilování onkologických pacientů. Nizozemský onkologický ústav provádí profilování u všech svých pacientů s metastatickým onemocněním a v roce 2016 zahájil studii Drug Rediscovery Protocol. V rámci této studie se pacientům, kteří dosud neodpověděli na standardní léčbu a u kterých jsou přítomné mutace, jež by mohly odpovídat na cílenou léčbu, experimentálně podává off-label cílená terapie. Tento přístup přináší klinický přínos přibližně u třetiny pacientů.
V USA se celogenomovému sekvenování věnuje iniciativa Cancer Genome Atlas, která má ve své databázi více než 20 tisíc vzorků 33 typů primárních nádorů. Pro pochopení a využití obrovského množství dat je nezbytné vyvinout analytické nástroje. Kolektiv vědců z 12 výzkumných týmů a center napříč USA si dal za cíl integraci systémové biologie s nádorovou, tak aby bylo možné pacienty v databázi stratifikovat například podle odpovědi na určitou léčbu.
Znalost genomu konkrétního pacienta nejen přináší informace o tom, co vedlo ke vzniku onemocnění, ale také poskytuje náhled na to, jak by se choroba u daného jedince mohla vyvíjet a jak by mohla reagovat na léčbu. Některé genomové změny mohou predikovat vznik rezistence k určitým formám terapie.
Jiné mutace mohou signifikantně ovlivňovat volbu léčby, i když se nejedná o terapii cílenou na danou mutaci. Například u chronické lymfocytové leukémie je přítomnost mutace v genu pro nádorový supresor protein p53 znamením, že onemocnění pravděpodobně nebude dobře odpovídat na chemoimunoterapii a bylo by vhodnější pacienta připravit na transplantaci kmenových buněk kostní dřeně.
I přes množství dat, která nádorová genomika produkuje, není její přínos dosud zcela jasný, pokud jde o celkové přežití u všech nádorových onemocnění. Počet známých mutací způsobujících nádory dosud značně převyšuje počet léčiv na tyto mutace cílených. Pokud však vezmeme v úvahu přínos k přežití a kvalitě života pacientů z podskupin s mutacemi ovlivnitelnými cílenou léčbou, je benefit genomiky nesporný.
(este)
Zdroj: Nogrady B. How cancer genomics is transforming diagnosis and treatment. Nature 2020; 579 (7800): S10−S11, doi: 10.1038/d41586-020-00845-4.
