Cílená léčba ROS1-pozitivního karcinomu plic: Co zaznělo na letošním kongresu ESMO?

Data z klinické praxe

Výsledky klinických studií je vždy užitečné doplnit i daty vycházejícími z klinické reality. Spektrum pacientů zařazovaných do studií je – z dobrých důvodů – limitováno a údaje z nelimitované praxe pak pomáhají dotvořit obraz o tom, jaké přínosy a rizika léčebná modalita pacientům skutečně přináší.

Francouzští pneumologové (Debieuvre et al.) analyzovali klinické výsledky u pacientů léčených pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s pozitivitou mutace/přeuspořádání v genech ALK či ROS1. Jednalo se o 73 pacientů s mediánem věku 65 let, z nichž 51 bylo ALK⁺ a 22 ROS1⁺. Kostní metastázy byly přítomné u 46 % pacientů a mozkové metastázy u 12,7 %. Předléčena byla asi třetina nemocných, nejčastěji chemoterapií. ALK⁺ pacienti dosáhli na krizotinibu lepších léčebných výsledků, jak uvádí tabulka níže.

Tab.  Klinické výsledky pacientů v reálné praxi

Pozn.: ORR – míra objektivní léčebné odpovědi; OS – celkové přežití; PFS – přežití bez progrese onemocnění.

Dvě třetiny pacientů v průběhu léčby zaznamenaly nějakou nežádoucí příhodu, kritéria závažnosti byla naplněna u 37 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly průjem (24,7 %), nevolnost, otoky (obojí 16,4 %) a poruchy vizu (12,3 %).

Autoři uvádějí, že francouzská zkušenost je dle těchto výsledků zcela srovnatelná s ostatními publikovanými daty z reálné klinické praxe u obdobné populace pacientů.

Rezistence vůči anti-ALK a anti-ROS1 cílené léčbě

Nepříjemnou realitou onkologické praxe je selhání cílené terapie po počátečním léčebném úspěchu. Mezinárodní tým výzkumníků (Solomon et al.) se zaměřil na mechanismy, které zapříčiňují rezistenci na lorlatinib použitý v indikaci ALK⁺ NSCLC. Jednalo se o data získaná ve známé studii fáze I/II u pacientů předléčených i několika anti-ALK inhibitory tyrosinkináz. Autoři prozatím prezentovali vyšetření cirkulující nádorové DNA, výsledky analýzy vzorků tkáně bychom se měli dočkat v blízké budoucnosti. Při vstupu do studie byly u pacientů nejčastější mutace v genu TP53. Tento gen je známým tumorovým supresorem, který v případě potřeby fyziologicky indukuje zástavu buněčného cyklu, apoptózu nebo opravy DNA. Pacienti nesoucí tuto mutaci nepřekvapivě dosahovali horších klinických výsledků (ORR, PFS).

Z analýzy 53 párových vzorků před léčbou lorlatinibem a po ní vyplynulo, že jen u menšiny pacientů dochází přímo k sekundární mutaci v genu ALK (7,5 %). Běžnější byla aktivace vedlejších signálních drah (bypass signalling; 20,8 %), které jsou schopny obejít účinek lorlatinibu. U 60,4 % případů pak byl mechanismus rezistence neznámý a zbylou část vzorků nebylo možné vyšetřit.

Čínští autoři (Weng a Cai) sledovali vývoj sekundární rezistence k anti-ROS1 účinku krizotinibu u 18 pacientů s ROS1⁺ karcinomem plic. Jejich výsledky byly obdobné – u 5 pacientů došlo k mutaci přímo v genu ROS1 (nejčastěji šlo o G2032R v části kódující kinázovou doménu), u 13 pacientů byla na vině aktivace vedlejších signálních drah. Nejčastější mutací vzniklou při léčbě byla mutace „obvyklého podezřelého“ genu TP53, ale také genů CDKN2A nebo LRP1B, které kódují jiné proteiny s rolí tumorových supresorů, či SLX4, který se podílí na reparaci DNA. V průběhu léčby došlo také ke vzniku některých známých driver mutací, např. v genech EGFR, ALK, HER2 a MET, což je významné zjištění pro volbu léčby další linie.

Spektrum mutací u různých skupin pacientů

NSCLC je biologicky heterogenní skupina nádorů a zdá se, že se jednotlivé molekulární podtypy mohou vyskytovat preferenčně v určitých populacích pacientů. Na letošním ESMO byla prezentována řada posterových sdělení, které se zabývaly právě tímto tématem. Vybíráme dvě práce, které věnovaly možnému vlivu kouření na molekulární profil nádoru.

Američtí lékaři (Mack et al.) potvrdili fakt, který se již odráží i v doporučených postupech pro prediktivní testování, totiž že většina nekuřáků s NSCLC má přítomnou nějakou mutaci, na kterou lze farmakologicky cílit ať už registrovaným léčivem nebo léčivem podávaným v rámci klinické studie. Ve studované kohortě mělo 74 % celoživotních nekuřáků mutaci, pro kterou je k dispozici cílené léčivo, oproti 40 % ve skupině kuřáků (p < 0,0001). U nekuřáků byla nejčastější mutace EGFR (56 %), dále pak KRAS (12 %), ALK (6 %), MET (4 %), ROS1, HER2 a BRAF (po 3 %).

Někteří kuřáci neužívají jen tabák, ale kouří také konopí. To obsahuje množství farmakologicky aktivních látek a není tak s podivem, že plicní nádory vzniklé u kuřáků marihuany mají dosti odlišné biologické vlastnosti. Francouzští výzkumníci (Aldea et al.) popsali situaci v kohortě 34 pacientů s pokročilým NSCLC mladších 50 let, kteří kouřili tabák a užívali také ≥ 10 jointů konopí za měsíc po dobu ≥ 1 roku. Ačkoliv mutační nálož nádorů byla vysoká, jen v malém podílu případů (cca 20 %) bylo možné identifikovat řídicí mutaci, pro kterou je k dispozici cílené léčivo (konkrétně to byly ROS1, HER2, ALK − vždy po 1 pacientovi). Typické byly mutace genu STK11 (kináza s funkcí tumorového supresoru; 50 %), KEAP1 (protein podílející se na reakci na oxidativní stres) a KRAS, společnou vlastností pak byla mutace v genu TP53. Pacienti bez typických řídicích mutací bývají léčeni také imunoterapií (ICI). U kuřáků konopí však byla nalezena velmi nízká exprese PD-L1. Celkem 14 pacientů bylo léčeno ICI ± chemoterapií, 6 z nich (42,8 %) dosáhlo léčebné odpovědi s mediánem PFS 5,75 měsíce. Klinické výsledky léčby ICI ± chemoterapie se významně nelišily od výsledků pacientů, kteří byli léčeni samotnou chemoterapií.

Všechna posterová sdělení je možné si prostudovat v plné verzi na webových stránkách kongresu.

(jam)

Zdroje:

1. Debieuvre D., Locher C., Morel H. et al. 1202P ALK-2016-CPHG: French cohort of advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with ALK (ALK⁺) or ROS1 (ROS1⁺) gene rearrangement treated by crizotinib. Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 5): S959–S960, doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1807.
2. Solomon B. J., Martini J-F., Bearz A. et al. 1196P Pre-existing and acquired mechanisms of resistance to lorlatinib in previously treated patients (pts) with ALK⁺ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 5): S955, doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1865.
3. Weng Y., Cai M. 1262P ROS1 resistance mutations and co-occurring genetic alterations to the ROS1 protein-tyrosine kinase inhibitors (crizotinib) in lung cancer. Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 5): S989, doi: 10.1016/annonc/annonc729.
4. Mack P. C., Klein M., Ayers K. et al. 1271P Molecular driver mutations in never-smokers with lung adenocarcinoma. Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 5): S993, doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1873.
5. Aldea M., Parisi C., Mogenet A. et al. 1344P Molecular features of young cannabis smokers with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 5): S1024-S1025, doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1945.
6. Stelzer G., Rosen N., Plaschkes I. et al. The GeneCards suite: from gene data mining to disease genome sequence analysis. Curr Protoc Bioinformatics 2016; 54: 1.30.1–1.30.33, doi: 10.1002/cpbi.5.