Za normálních okolností je imunitní systém schopen rozeznat a zlikvidovat nádorové buňky. Tato přirozená cytotoxická reakce však musí být regulovaná, aby nedocházelo k autoimunitní destrukci vlastní zdravé tkáně. Regulační úlohu vykonávají tzv. imunitní kontrolní body (checkpoints), např. antigen CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), který po vazbě na cytotoxické T lymfocyty vede k jejich deaktivaci. Podobnou roli hraje receptor PD-1 (programmed death 1) a jeho ligand PD-L1 (programmed death ligand 1).
V České republice jsou aktuálně pro klinickou praxi u nemocných s metastatickým NSCLC schváleny inhibitory PD-1 (pembrolizumab a nivolumab) a PD-L1 (atezolizumab). Pembrolizumab je jako jediný z nich schválen pro 1. linii léčby u pacientů, u kterých je potvrzena vysoká exprese proteinu PD-L1 na povrchu nádorových buněk (skóre nádorového podílu TPS ≥ 50 %). Testování exprese PD-L1 na povrchu nádorových buněk pomocí imunohistochemie (IHC) je momentálně doporučovaným standardem pro identifikaci pacientů, kteří mají potenciál dobře reagovat na imunoterapii. Vyšetření exprese PD-L1 pomocí IHC by mělo být provedeno u každého nově diagnostikovaného případu NSCLC.
Ačkoliv korelace mezi vysokým podílem PD-L1-pozitivních nádorových buněk a účinností imunoterapie byla prokázána v řadě prospektivních studií, např. KEYNOTE-024 a PACIFIC, prognostický význam tohoto biomarkeru zůstává kontroverzní. Problémem je heterogenita exprese PD-L1 v primárním nádoru a v metastázách, různé postupy a standardy pro IHC vyšetření a také různé limity exprese PD-L1 pro různé přípravky.
Dalším potenciálním biomarkerem odpovědi na imunoterapii je nádorová mutační nálož (TMB), jejíž prognostický potenciál byl prokázán napříč spektrem různých nádorů. TMB je definovaná jako absolutní počet somatických mutací (substitucí i drobných inzercí a delecí) v kódující oblasti nádorového genomu. Vyšší počet mutací vede k vyššímu počtu neoantigenů na povrchu nádorových buněk, a tedy k silnější protinádorové imunitní odpovědi. Typicky je vysoká TMB přítomná u melanomu, naopak nízká TMB je charakteristická pro nádory GIT. V případě NSCLC nacházíme relativně vysokou TMB u kuřáků, nižší TMB u nekuřáků.
Původně bylo k určení TMB používáno celoexomové sekvenování (WES), v poslední době bylo vyvinuto několik genových panelů, jejichž použití by mohlo výrazně snížit cenu diagnostického vyšetření. Problémem zůstává nejasný cut-off (většina studií používala hodnotu > 10 mutací/Mbp jako hranici pro identifikaci nádorů s vysokou TMB) a absenci dat, jež by jednoznačně potvrdila prognostický význam tohoto markeru.
V oblasti možného využití analýzy genové exprese bylo recentně publikováno několik slibných výsledků. Ve studii POPLAR (klinická studie fáze II sledující účinnost atezolizumabu ve 2. linii léčby pacientů s generalizovaným NSCLC) byla vysoká exprese genů asociovaných se signalizací prostřednictvím IFN-γ a s T-efektorovou funkcí asociovaná s lepším přežíváním. Multigenové analýzy by mohly pomoci identifikovat imunogenní nádory, jež mají potenciál lépe reagovat na imunoterapii. Nezbytná však bude jejich validace v prospektivních klinických studiích.
Markery z krevního séra jsou mimořádně atraktivním tématem vzhledem k nenáročnosti jejich získání ve srovnání s biopsií nádorů. Jedním ze zkoumaných parametrů, snadno dostupných pomocí rutinního laboratorního vyšetření krevního obrazu, je poměr neutrofilů a lymfocytů (NLR). Prognostický význam tohoto markeru a dalších parametrů (absolutní počet eozinofilů, monocytů, poměr destiček a lymfocytů a další) byl sledován v kontextu pacientů s NSCLC léčených inhibitory imunitních kontrolních bodů. Ačkoliv vysoká hodnota NLR byla v některých z těchto studií asociovaná s horším přežíváním pacientů, zhodnocení možného prognostického významu uvedených sérových biomarkerů je v současnosti limitované nedostatkem robustních dat a retrospektivní povahou doposud provedených studií.
Imunoterapie má zásadní roli v léčbě pacientů s metastazujícím NSCLC. Vzhledem k tomu, že na inhibitory imunitních kontrolních bodů odpovídá jenom část pacientů a samotná terapie s sebou přináší riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků, je však třeba hledat biomarkery, jež by pomohly identifikovat pacienty, kteří mají potenciál dobře na imunoterapii reagovat a těžit z ní.
Současným standardem je vyšetření exprese PD-L1 v nádorové biopsii pomocí IHC. Tato metoda má však své limity, proto se intenzivně hledají další možnosti. Vedle TMB a analýzy genové exprese by to mohly být například biomarkery z krevního séra. Rutinnímu použití těchto potenciálních biomarkerů odpovědi na imunoterapii však budou muset předcházet další prospektivní klinické studie.
(alz)
Zdroj: Bodor J. N., Boumber Y., Borghaei H. Biomarkers for immune checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer 2020; 126 (2): 260−270, doi: 10.1002/cncr.32468.
