Analýza výsledků klinického hodnocení ENGAGE AF-TIMI 48 se zaměřila na vyhodnocení rizika krvácení v závislosti na věku u pacientů s fibrilací síní při podávání edoxabanu v porovnání s warfarinem.
Fibrilace síní (AF) je nejčastěji se vyskytující arytmií a její prevalence je silně vázána na věk. Vyšší riziko embolického iktu mají starší osoby. Léčba perorálními antikoagulancii ze skupiny antagonistů vitaminu K u pacientů s AF efektivně snižuje riziko ischemického iktu, ale zároveň zvyšuje riziko krvácení, a to především u starších osob. Je proto doporučeno často monitorovat INR. Podávání antagonistů vitaminu K je zároveň limitováno řadou interakcí s léky a potravou. Klinické studie potvrdily, že nová perorální antikoagulancia (NOACs – non-vitamin K oral anticoagulants) jsou ve snižování rizika iktu přinejmenším stejně účinná jako warfarin a zároveň snižují riziko závažných krvácení. Analýzy studií však naznačily, že u starších osob může být bezpečná hranice pro závažné krvácení u NOACs v porovnání s warfarinem redukovaná.
Edoxaban je přímý perorální inhibitor faktoru Xa. Má lineární farmakokinetiku a podává se 1× denně. Vzhledem k obavám ohledně zvýšeného rizika krvácení u starších pacientů byla provedena analýza účinnosti a bezpečnosti edoxabanu v závislosti na věku v porovnání s warfarinem, a to u osob zahrnutých do klinického hodnocení ENGAGE AF-TIMI 48. Výsledky této analýzy byly publikovány v Journal of the American Heart Association.
ENGAGE AF-TIMI 48 bylo randomizované dvojitě zaslepené dvojitě maskované klinické hodnocení pro posouzení noninferiority edoxabanu proti warfarinu. Zahrnovalo 21 105 pacientů s AF se středně vysokým až vysokým rizikem tromboembolických příhod. Medián sledování činil 2,8 roku.
Pacienti byli randomizováni k podávání edoxabanu v dávce 60 mg 1× denně, edoxabanu v redukované dávce 30 mg 1×denně nebo warfarinu titrovanému k dosažení cílového INR v rozmezí 2,0–3,0. Dávka edoxabanu byla redukována u osob, u kterých byl při randomizaci nebo v průběhu studie zjištěn některý z následujících faktorů: clearance kreatininu ≤ 50 ml/min, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo užívání silného inhibitoru P-glykoproteinu.
Pro analýzu byli pacienti z klinického hodnocení ENGAGE AF-TIMI 48 stratifikováni do 3 skupin dle věku: osoby mladší než 65 let (n = 5 497), osoby ve věku 65–74 let (n = 7 134) a osoby ve věku ≥ 75 let (n = 8 474). Ve skupině starších pacientů byla vyšší pravděpodobnost, že půjde o ženu s nižší tělesnou hmotností a nižší clearance kreatininu, a proto byla v této skupině častěji splněna kritéria pro redukci dávek edoxabanu (41 % pro nejstarší skupinu v porovnání s 10 % a 18 % ve zbylých 2 skupinách; p < 0,001).
Primární složený cíl pro zhodnocení účinnosti zahrnoval jakýkoli iktus nebo systémovou embolickou příhodu. Sekundární cíle zahrnovaly jednak souhrnný cíl obsahující iktus, systémovou embolickou příhodu, závažné krvácení nebo smrt z jakékoli příčiny a jednak tyto cíle vyhodnocené samostatně. Pro bezpečnost bylo hlavním cílem závažné krvácení (dle definice International Society on Thrombosis and Haemostasis).
Při podávání warfarinu se ve skupinách se stoupajícím věkem zvyšovala četnost iktu nebo systémové embolie (1,1 %; 1,8 %; 2,3 %) a závažného krvácení (1,8 %; 3,3 %; 4,8 %; ptrend < 0,001 pro obojí).
V primárních výsledcích účinnosti a bezpečnosti nebyla mezi věkovou skupinou a randomizovanou léčbou zjištěna žádná interakce. U starších osob (věk ≥ 75 let) byla četnost iktu / systémové embolické příhody při srovnání edoxabanu s warfarinem obdobná, zatímco u závažných krvácení došlo při léčbě edoxabanem k jejich významné redukci (poměr rizik [HR] 0,83 [0,70–0,99]). Absolutní rozdíl rizika závažných krvácení ( – 82 příhod/10 000 pacientoroků) a intrakraniálních krvácení ( – 73 příhod/10 000 pacientoroků) svědčil ve prospěch edoxabanu.
Pravděpodobnost závažného krvácení při podávání warfarinu převyšovala napříč věkovými skupinami pravděpodobnost iktu či systémové embolické příhody. Se zvyšujícím se věkem se zvyšovala obě rizika, přičemž jejich výrazný nárůst s ještě strmějším vzestupem rizika krvácení byl pozorován ve skupině osob ve věku ≥ 75 let.
Věk má u pacientů s AF větší vliv na riziko závažného krvácení než na riziko tromboembolie. Z důvodu vyšší četnosti krvácení vede u starších osob léčba edoxabanem k ještě výraznější redukci absolutního rizika krvácení proti warfarinu než u mladších pacientů.
(blu)
Zdroj: Kato E. T., Giugliano R. P., Ruff C. T. et al. Efficacy and safety of edoxaban in elderly patients with atrial fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Heart Assoc 2016; 5 (5): pii: e003432, doi: 10.1161/JAHA.116.003432.
09-2019-CARD-1272011-0002
