Mění cenobamát pravidla hry? Interim analýza studie BLESS

Úvod

I přes četné pokroky v neurologii a nové léčebné metody zůstává farmakorezistentní fokální epilepsie závažnou terapeutickou výzvou. Přibližně 30 % dospělých pacientů trpí záchvaty navzdory léčbě dostupnou protizáchvatovou medikací (ASM). Nové molekuly s vyšší účinností, ale také lepším bezpečnostním profilem a tolerancí jsou tak vytouženým prostředkem ke zlepšení zdravotního stavu i kvality života.

Cenobamát, ASM s duálním mechanismem účinku (blokáda napěťově řízených sodíkových kanálů a pozitivní modulace receptorů GABA_A), byl v roce 2021 schválen v evropském prostředí jako přídatná léčba fokálních záchvatů s přechodem do bilaterálních tonicko-klonických záchvatů nebo bez něj po selhání alespoň 2 předchozích terapeutických pokusů. V randomizovaných studiích pomohl s dosažením velmi dobrých výsledků i u obtížně léčitelných pacientů. Jak si ale vede v běžné klinické praxi, kde se složení pacientů často liší od přísně vybraných kohort studií?

Design studie BLESS

BLESS (Baseline and Long-term Effectiveness of cenobamate as Supporting add-on therapy Study) je observační multicentrická studie probíhající ve 46 italských centrech pro léčbu epilepsie. Jejím cílem je zhodnotit účinnost a bezpečnost cenobamátu v běžné klinické praxi.

Do druhé interim analýzy bylo zařazeno 388 dospělých pacientů s fokální epilepsií, u nichž před léčbou cenobamátem selhaly alespoň 2 jiné ASMs, tedy splňovali kritéria farmakorezistentní epilepsie dle Mezinárodní ligy proti epilepsii (ILAE). V 76 případech (19,6 %) šlo o „časné uživatele“ (2−3 předchozí ASMs), zbývajících 312 tvořili „pozdní uživatelé“ (> 3 předchozí ASMs). Medián věku činil 43 let, medián počtu záchvatů za měsíc před léčbou 7,2 (mezikvartilové rozpětí [IQR] 3,0–20,6) a medián počtu předchozích léků 6 (IQR 4–9).

Efekt rychlý jako BLESSk

Po 24 týdnech přídatné léčby cenobamátem došlo v celé sledované populaci ke snížení měsíční frekvence záchvatů v mediánu o 59,9 % (IQR 19,2–87,3 %) oproti výchozímu stavu.

Jak ukazuje obr. 1, více než polovina pacientů (59,0 %) dosáhla ≥ 50% redukce záchvatů. Úplné vymizení záchvatů (seizure freedom) po celou dobu sledování zaznamenalo 11,3 % pacientů.

Obr. 1  Srovnání dosažení ≥ 50% redukce záchvatů a seizure freedom v období 12 a 24 týdnů léčby cenobamátem v celé sledované skupině

Dosažení seizure freedom v období prvních 12 týdnů léčby bylo pozorováno u 17 % pacientů, mezi 12. a 24. týdnem léčby pak u celkem 21,1 %, což ukazuje na pokračující nárůst účinku i po dosažení udržovací dávky. Účinek byl tedy rychlý, stabilní a přetrvávající, což potvrzuje silný terapeutický potenciál cenobamátu i mimo rámec klinických studií.

Subanalýza dle počtu předchozích ASMs ukázala také na výrazné rozdíly mezi časnými a pozdními uživateli po 24 týdnech užívání:

• snížení měsíční frekvence záchvatů o 78,0 % u časných vs. 55,5 % u pozdních uživatelů
• ≥ 50% odpověď na léčbu u 76,3 % ve skupině časných vs. 54,8 % ve skupině pozdních uživatelů
• seizure freedom po celých 24 týdnů sledování u 22,4 % časných vs. 8,7 % pozdních uživatelů

Obr. 2  Dosažení ≥ 50% míry odpovědi na léčbu ve skupině časných (76,3 %) vs. pozdních (54,8 %) uživatelů  

Obr. 3  Dosažení seizure freedom po celých 24 týdnů sledování u 22,4 % časných vs. 8,7 % pozdních uživatelů

Tyto rozdíly jednoznačně podporují dřívější zařazení cenobamátu do léčebného algoritmu, ideálně již po selhání 2−3 předchozích ASMs. Autoři studie zdůrazňují, že včasné nasazení vysoce účinné terapie může významně zvýšit šanci na dosažení remise i na dlouhodobé zlepšení průběhu onemocnění.

Bezpečnost na prvním místě

Cenobamát se ukázal nejen jako vysoce účinná, ale také bezpečná volba. Jeho bezpečnostní profil byl v rámci druhé interim analýzy studie BLESS plně konzistentní s předchozími klinickými studiemi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly somnolence (9,8 %), závratě (2,6 %) a poruchy rovnováhy (2,1 %). U žádného pacienta nebyl zaznamenán výskyt syndromu DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ani žádný jiný závažný nežádoucí účinek.

Také bezpečnostní data naznačují přínos časného nasazení cenobamátu. Celkově se více nežádoucích příhod spojených s léčbou vyskytlo u skupiny pozdních uživatelů (23,4 %) ve srovnání s uživateli časnými (5,3 %). Důvodem může být i větší počet souběžné medikace v této skupině. Trvalé přerušení léčby v důsledku nežádoucích příhod bylo vzácné a vyskytlo se výhradně u pacientů léčených až po selhání > 3 předchozích ASMs. Ve skupině s časnějším zařazením cenobamátu nebyl zaznamenán žádný případ ukončení terapie z důvodu intolerance.

Diskuse a závěr

Přestože přímá srovnání s jinými ASMs zatím chybějí, dostupná data naznačují, že cenobamát může představovat zásadní posun v léčbě farmakorezistentní fokální epilepsie. Navíc vykazuje velmi příznivý bezpečnostní profil. Jeho zařazení do terapeutického algoritmu, a to zejména v časnějších fázích, tak může přispět nejen k lepší kontrole záchvatů, ale i k celkovému zlepšení kvality života pacientů s farmakorezistentní epilepsií.

Nejnovější interim výsledky studie BLESS potvrzují, že cenobamát představuje v běžné klinické praxi vysoce účinnou, rychle působící a dobře tolerovanou možnost přídatné léčby fokální epilepsie. Nejvýraznějších benefitů dosahují pacienti, u nichž je léčba zahájena časně – tedy již po selhání 2−3 předchozích ASMs. Tato data podporují posun v současném léčebném paradigmatu a zařazení cenobamátu mezi časné vysoce účinné strategie v terapii farmakorezistentní epilepsie.

(dos)

Zdroje: 
1. Lattanzi S., Dono F., d'Orsi G. et al.; BLESS Study Group. Effectiveness and safety of adjunctive cenobamate in people with focal-onset epilepsy: interim results after 24-week observational period from the BLESS study. Epilepsia 2025 Mar 15, doi: 10.1111/epi.18357 [Epub ahead of print].
2. SPC Ontozry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/ontozry-epar-product-information_cs.pdf