Aktuálně z kongresu ČKS: Proč je v kardiologii důležitý management deficitu železa?

Železo a srdeční selhání: Co se ví a co se očekává

Téma „železo a srdeční selhání“ je podle slov předsedy ČKS a přednosty 2. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Aleše Linharta, DrSc., potřeba řešit v kontextu dalších komorbidit, které provázejí srdeční selhání (HF – heart failure). Anémie a deficit železa představují komorbiditu velmi významnou. Obecný počet komorbidit predikuje prognózu pacientů, jak doložili Iorio et al. Zjistili například, že samotná anémie u pacientů zdvojnásobila riziko úmrtí.¹

Evropská kardiologická společnost (ESC) v aktuálních guidelines (2021) pamatuje na anémii i na deficit železa (ID – iron defficiency) u pacientů s HF. Definice deficitu železa ESC má senzitivitu 94 % a specificitu 72 %. Je třeba si uvědomit, že anémie není kritériem deficitu železa. U nemocných s HF je za ID považována koncentrace ferritinu < 100 μg/l nebo souběžný výskyt hladiny ferritinu v rozmezí 100–299 μg/l a saturace transferinu (TSAT) < 20 %. ESC proto jednoznačně doporučuje screenovat pacienty stanovením ferritinu a TSAT, neboť ID může probíhat naprosto skrytě, při normální hladině hemoglobinu.²

Studie publikovaná v letos únoru v JACC na souboru 4422 pacientů s HF jednoznačně potvrdila, že TSAT je parametrem, který indikuje horší prognózu, ale vnesla trochu pochybností, pokud jde o ferritin: Pacienti s hladinou > 300 μg/l měli velmi vysokou mortalitu při nízké TSAT (< 20 %) – ti byli nejrizikovější.³ Otevírá se tak téma pro další výzkum, specificky zaměřený na jednotlivé skupiny srdečního selhání.

Budoucnost může být zajímavá

Nyní se diskutuje o optimálních indikátorech deficitu železa i o tom, proč vlastně suplementovat železo u pacientů, kteří mají jenom funkční ID. Odborníci se budou snažit lépe pochopit mechanismy i ukazatele predikující prognózu pacientů. Probíhají a budou probíhat další studie.

„Jsme rádi, že se objevují nové léky pro pacienty se srdečním selháním, ať už se jedná o přípravky zaměřené na pacienty se sníženou nebo se zachovanou ejekční frakcí levé komory, a k tomu přistupuje právě korekce deficitu železa,“ konstatoval profesor Linhart.

Železo v patofyziologii srdečního selhání

Prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., z Kliniky kardiologie IKEM v Praze se zaměřil na roli železa v patofyziologii HF. Připomněl zajímavé výsledky řady studií a vysvětlil, proč perorální substituce železa nemá efekt, zatímco intravenózní ano. 

Lidské tělo obsahuje pouze 3–4 g železa, denně se resorbují jen 1–2 mg. V krvi je transportované transferinem, intracelulárně deponované ve formě ferritinu a export železa z buněk řídí hepcidin − protein tvořený především játrech, ale i v srdci. Porucha mitochondriálního metabolismu, jež doprovází ID, se projeví mj. v srdečním a kosterním svalu. 

Pro diagnózu deficitu železa je základním parametrem TSAT a potom hladina ferritinu. Jako nový parametr lze měřit množství solubilních transferinových receptorů, které odráží intracelulární obsah železa. Deficit železa může být absolutní, kdy jsou sníženy jeho zásoby, a funkční, jehož příčinou je porucha interní recyklace. Metaanalýza klinických studií ukázala, že ID patří mezi nejčastější komorbidity při chronickém HF (CHF). 

Klinické příčiny sideropenie u CHF hledal projekt BIOSTAT-CHF. Z 2357 účastníků s HF mělo 61 % deficit železa. Hlavní prediktory ID tvořily ženské pohlaví, renální insuficience, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), tedy chronický zánět, dále malnutrice (snížený přísun proteinů), kongesce, hypoalbuminémie a užívání antitrombotické léčby (zejména duální protidestičkové terapie).⁵

Co o deficitu železa říkají studie

Vývoj ID u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) zkoumal na souboru 906 pacientů s CHF britsko-italský tým odborníků. Zjistili, že po 1 roce většina pacientů s ID nemá anémii, častá byla incidence ID de novo i spontánní rezoluce deficitu železa, přičemž záleží na progresi srdečního selhání nebo naopak na zlepšování stavu.⁶ „Z toho vyplývá, že je třeba aktivně screenovat, a i když už pacient někdy měl vyšetřeny metabolity železa, je nutné minimálně jednou za rok u nemocných s chronickým srdečním selháním toto vyšetření opakovat,“ okomentoval poznatky přednášející.

Je jasně prokázané, že deficit železa hraje roli v symptomech srdečního selhání. Ve studii CONFIRM-HF korekce ID parenterálním podáním karboxymaltózy železa výrazně zmírnila únavu, zlepšila výsledky v 6minutovém testu chůze a další parametry u pacientů s CHF.⁸ Intoleranci námahy lze vysvětlit dopadem ID na kosterní svaly. Melenovský et al. v roce 2018 pomocí magnetické rezonance zjistili, že pacienti se srdečním selháním měli během zátěže větší pokles pH (acidózu) a větší depleci fosfokreatininu, a to výraznější při souběžném ID.⁹ Studie FERRIC-HF II ukázala, že léčba parenterálním železem pozvolna zlepšuje metabolismus aktivních ATP a mitochondriální funkce.¹⁰

Otázkou však zůstávalo, zda mají pacienti s CHF deficit železa i v myokardu. Melenovský et al. použili explantované myokardiální tkáně levé komory 91 konsekutivních pacientů s pokročilým CHF podstupujících transplantaci srdce a doložili, že nemocní s CHF mají asi o třetinu nižší koncentrace železa v myokardu i zhoršené funkce mitochondriálních enzymů.¹¹

Letos byla v European Journal of Heart Failure publikovaná studie, jejíž autoři prokázali in vivo, že ID u pacientů se srdečním selháním ovlivňuje metabolismus fosforu (vzniká energetický deficit).¹² Autoři randomizované studie IRON-CRT na souboru 75 probandů s implantovanými biventrikulárními kardiostimulátory ukázali, že parenterální léčba železem u těchto osob zlepšuje kontraktilitu levé komory a vztah mezi frekvencí a silou kontrakce, dále kontraktilitu a funkci pravé komory, a přitom nemá efekt na plicní hypertenzi.¹³ A Núñez et al. pomocí magnetické rezonance zjistili, že vzestup obsahu železa v myokardu u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) koreluje se zlepšením systolické funkce.¹⁴

Proč nestačí perorální substituce?

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie IRONOUT HF prokázala, že perorálně podávané železo nemá žádný efekt na kvalitu života ani toleranci zátěže: Po 16 týdnech tato terapie téměř nezměnila hladinu ferritinu a zásadně ani saturaci transferinu.¹⁵ Naopak parenterální podávání železa má jednoznačně prokázaný účinek. Vysvětlením je zřejmě zhoršené vstřebávání železa v gastrointestinálním traktu, který je u pacientů s HF postižený kongescí, a dále změněný metabolismus hepcidinu (inhibuje vstřebávání v duodenu).

Významnou změnu v armamentariu intravenózní léčby ID přineslo zavedení karboxymaltózy železa, s níž není spojeno riziko alergických reakcí a lze ji podat v poměrně velkém množství – zhruba jednu třetinu celkového poolu železa v těle lze aplikovat prostřednictvím 1 injekce, a tím víceméně jednorázově zkorigovat deficit, což zásadně zjednodušuje logistiku péče o pacienty se srdečním selháním.

Pozor je potřeba dát na situace, kdy by železo nemělo být podáváno. Mezi ně patří kromě známé alergie na přípravky s obsahem železa také například aktivní infekce nebo nekontrolované nádorové onemocnění.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

Zdroje:
1. Iorio A., Senni M., Barbati G. et al. Prevalence and prognostic impact of non-cardiac co-morbidities in heart failure outpatients with preserved and reduced ejection fraction: a community-based study. Eur J Heart Fail 2018; 20 (9): 1257−1266, doi: 10.1002/ejhf.1202.
2. McDonagh T. A., Metra M., Adamo M. et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42 (36): 3599−3726, doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. 
3. Masini G., Graham F. J., Pellicori P. et al. Criteria for iron deficiency in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2022; 79 (4): 341−351, doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.039.
4. Rocha B. M. L., Cunha G. J. L., Menezes Falcão L. F. The burden of iron deficiency in heart failure: therapeutic approach. J Am Coll Cardiol 2018; 71 (7): 782−793, doi: 10.1016/j.jacc.2017.12.027.
5. van der Wal H. H., Grote Beverborg N., Dickstein K. et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019; 40 (44): 3616−3625, doi: 10.1093/eurheartj/ehz680.
6. Graham F. J., Masini G., Pellicori P. et al. Natural history and prognostic significance of iron deficiency and anaemia in ambulatory patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2022; 24 (5): 807−817, doi: 10.1002/ejhf.2251. 
7. Alnuwaysir R. I. S., Grote Beverborg N., van der Meer P. Fluctuating iron levels in heart failure: when and where to look at? Eur J Heart Fail 2022; 24 (5): 818−820, doi: 10.1002/ejhf.2500.
8. Ponikowski P., van Veldhuisen D. J., Comin-Colet J. et al.; CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015; 36 (11): 657−668, doi: 10.1093/eurheartj/ehu385. 
9. Melenovský V., Hlavatá K., Šedivý P. et al. Skeletal muscle abnormalities and iron deficiency in chronic heart failure. Circ Heart Fail 2018; 11 (9): e004800, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004800.
10. Charles-Edwards G., Amaral N., Sleigh A. et al. Effect of iron isomaltoside on skeletal muscle energetics in patients with chronic heart failure and iron deficiency. Circulation 2019; 139 (21): 2386−2398, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038516.
11. Melenovský V., Petrák J., Mraček T. et al. Myocardial iron content and mitochondrial function in human heart failure: a direct tissue analysis. Eur J Heart Fail 2017; 19 (4): 522−530, doi: 10.1002/ejhf.640.
12. Papalia F., Jouhra F., Amin-Youssef G. et al. Cardiac energetics in patients with chronic heart failure and iron deficiency: an in-vivo ³¹P magnetic resonance spectroscopy study. Eur J Heart Fail 2022; 24 (4): 716−723, doi: 10.1002/ejhf.2454. 
13. Martens P., Dupont M., Dauw J. et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on cardiac reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy-the IRON-CRT trial. Eur Heart J 2021; 42 (48): 4905−4914, doi: 10.1093/eurheartj/ehab411. 
14. Núñez J., Miñana G., Cardells I. et al.; Myocardial‐IRON Investigators. Noninvasive imaging estimation of myocardial iron repletion following administration of intravenous iron: the myocardial-IRON trial. J Am Heart Assoc 2020; 9 (4): e014254, doi: 10.1161/JAHA.119.014254. 
15. Lewis G. D., Malhotra R., Hernandez A. F. et al.; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: the IRONOUT HF randomized clinical trial. JAMA 2017; 317 (19): 1958−1966, doi: 10.1001/jama.2017.5427.

Titulní obrázek zdroj: shutterstock.com