Alfa-1-antitrypsin (AAT) patří mezi inhibitory serinových proteáz. Při jeho vrozeném deficitu dochází k proteolýze alveolárních stěn a rozvoji chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) s emfyzémem. To se projeví rychlým poklesem plicních funkcí a v terminálním stadiu vede k nutnosti transplantace plic. Progrese onemocnění je významně urychlena např. u kuřáků a pacientů s častějším výskytem respiračních infekcí.
Cílem substituční udržovací léčby inhibitorem alfa-1-proteázy (A1Pi) je zpomalit progresi emfyzému u těchto pacientů. V současné době jediným dostupným přípravkem na českém trhu je přípravek Respreeza. Ten je určen k léčbě dospělých pacientů s těžkým deficitem AAT (sérová koncentrace < 0,5 g/l), kteří jsou v pravidelné odborné péči, dodržují nefarmakologické zásady léčby a byla u nich zavedena a vyčerpána dostupná farmakoterapie. Onemocnění také musí vykazovat známky progrese, např. snížení FEV1 (usilovně vydechnutého objemu za 1 sekundu), klinicky se projevující dušnost limitující fyzickou aktivitu nebo zvýšený počet exacerbací.
Doporučená dávka u dospělých pacientů je 60 mg/kg tělesné hmotnosti 1× týdně ve formě intravenózní infuze. Studie na dětech a geriatrických pacientech zatím nejsou dostupné. U pacientů s deficitem IgA je podávání přípravku pro riziko hypersenzitivity kontraindikované.
Účinnost a bezpečnost přípravku byla testována ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích.
Do studie RAPID bylo mezi lety 2006 a 2010 zařazeno celkem 177 pacientů nekuřáků (46 % žen; průměrný věk 54 let) se závažným deficitem alfa-1-antitrypsinu (sérová koncentrace < 0,59 g/l [< 11 μM]) a FEV1 35–70 % náležité hodnoty. Vylučovací kritéria byla následující:
Pacienti byli randomizováni do 2 skupin: 92 z nich užívalo po dobu 24 měsíců 60 mg A1Pi/kg tělesné hmotnosti za týden, zbylým 85 pacientům bylo podáváno placebo. Primárními sledovanými parametry byly denzita plicní tkáně měřená pomocí CT vztažená k celkové plicní kapacitě (TLC), k funkční reziduální kapacitě plic (FRC) a kombinace obou.
Po 12 měsících léčby byl pokles plicní denzity vztažené k TLC signifikantně nižší ve skupině pacientů užívajících A1Pi (−1,45 g/l za rok) v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (−2,19 g/l za rok), rozdíl činil 0,74 g/l za rok (95% interval spolehlivosti [CI] 0,60−1,42; p = 0,03). To odpovídá redukci úbytku plicního parenchymu u pacientů léčených A1Pi až o 34 %.
Při hodnocení samotné denzity vztažené k FRC a TLC + FRC v kombinaci nebyl mezi oběma skupinami pozorován signifikantní rozdíl v poklesu denzity plicní tkáně.
Incidence nežádoucích příhod vzniklých při léčbě (TEAE) byla v obou skupinách srovnatelná (99 %), z toho u 27 % pacientů užívajících A1Pi a 31 % pacientů v placebové skupině byly hlášeny závažné TEAE.
Celkem 140 pacientů ze studie RAPID (76 pacientů léčených A1Pi a 64 pacientů užívajících placebo) vstoupilo do pokračovací studie RAPID-OLE ke zhodnocení dlouhodobého účinku léčby emfyzému A1Pi. Tito pacienti užívali po dobu 2 let 60 mg A1Pi/kg hmotnosti za týden a opět byl sledován pokles denzity plicní tkáně vztažené k TLC měřené pomocí CT. Tato studie prokázala, že i při 4letém užívání A1Pi je zachován snížený pokles množství plicní tkáně ve srovnání s placebem.
Výsledky CT měření plicní denzity vztažené k TLC potvrdily, že léčba A1Pi zpomaluje u pacientů s těžkých deficitem AAT progresi emfyzému. To však není prokazatelné v případě měření denzity vztažené k FRC samotné nebo k FRC + TLC.
Na základě výsledků daných studií byla doba progrese emfyzému do terminálního selhání plic odhadnuta u skupiny léčené A1Pi na 18,1 roku, u skupiny užívající placebo na 12,3 roku.
Studie dokumentují nutnost zvážit přidání A1Pi do terapie za účelem prezervace plicního parenchymu u pacientů s emfyzémem spojeným s deficitem AAT. Význam včasné intervence podporuje fakt, že během léčby už nikdy nebylo dosaženo výchozí denzity plicní tkáně.
(mafi)
Zdroje:
1. Paluch Z., Kubrová E. Deficit α1-antitrypsinu, význam a zásady jeho diagnostiky a substituční léčby. Revue Farmakoterapie 2016; 3 : 1–4.
2. Chapman K. R., Burdon J. G. W., Piitulainen E. at al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386 (9991): 360–368, doi: 1016/S0140-6736(15)60860-1.
3. McElvaney N. G., Burdon J., Holmes M. et al. Long-term efficacy and safety of α1 proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe α1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE). Lancet Respir Med 2017; 5 (1): 51–60, doi: 1016/S2213-2600(16)30430-1.
4. SPC Respreeza. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/respreeza-epar-product-information_cs.pdf
