Deficit α1-antitrypsinu patří mezi nejčastější genetické poruchy u dospělé populace. Alfa-1-antitrypsin se řadí do skupiny inhibitorů serinových proteáz a za normálních podmínek je produkován v hepatocytech, odkud je uvolňován do krevního řečiště. Jeho hlavním působištěm jsou plicní alveoly, kde slouží jako ochrana proti proteázám, jako je například neutrofilní elastáza.
Deficit α1-antitrypsinu je dědičné onemocnění s autosomálně kodominantní dědičností způsobené mutací v genu SERPINA1. V současnosti je identifikováno více než 120 alel tohoto genu, z nichž většina je velmi vzácná. Nejčastějším nálezem v populaci jsou homozygoti s alelami MM (90 % populace), u nichž dochází k normální produkci α1-antitrypsinu.
Každá z dalších variant je zodpovědná za tvorbu strukturálně i funkčně odlišných forem enzymu, které vedou k různé tíži klinického poškození. Zjednodušeně dochází k poruše tvorby a uvolňování α1-antitrypsinu v hepatocytech, což vede k poškození plicní tkáně a v rámci určitých genotypů k poškození jater kvůli rozdílné tendenci tvořit z defektních molekul polymery v hepatocytech.
V rámci základního screeningu je prvním postupem stanovení hladiny α1-antitrypsinu v krvi. U zdravých jedinců hladina α1-antitrypsinu v krvi přesahuje 1,0 g/l. Lehký deficit α1-antitrypsinu je charakterizován hladinou 0,5–1,0 g/l. Tento nález odpovídá heterozygotnímu postavení minimálně jedné defektní alely, v populaci se nejčastěji jedná o alely S a Z. Tento nález představuje jakousi šedou zónu ohrožení jedince, přičemž výskyt nosičství defektních alel je v populaci poměrně běžný a vyskytuje se v řádu jednotek procent.
U těžkého deficitu jsou pozorovány hladiny < 0,5 g/l. Ten nejčastěji odpovídá homozygotnímu postavení alel ZZ. Může se však jednat i o nulové varianty, při kterých se žádný enzym netvoří, nebo jiné vzácnější formy. Většinu pacientů s klinicky manifestovaným onemocněním tvoří jedinci s alelami SS, ZZ, MS, MZ nebo SZ.
Výskyt těžkých forem je vzácnější a v populaci se odhaduje na jednotky promile. V případě podezření na deficit α1-antitrypsinu je ke stanovení diagnózy potřeba provést genetické vyšetření. V rámci screeningu lze nejprve detekovat nejčastější alely S a Z pomocí komerčních kitů, při nejednoznačném nálezu je pak nezbytné doplnit kompletní sekvenaci genu.
Riziko poškození plic se odvíjí od tíže deficitu α1-antitrypsinu v krvi, ale závisí také na expozici rizikovým faktorům, z nichž bezpochyby nejvýznamnějším je kouření tabákových výrobků.
U pacientů s těžkým deficitem je pozorováno vysoké riziko poškození plic, které se blíží 100 % v případě pozitivní kuřácké anamnézy. Naopak pokud se u jedinců s těžkým deficitem současně nevyskytuje kuřácký abúzus, riziko poškození plic se signifikantně zmenšuje. U jedinců s lehkým deficitem je toto riziko mnohem nižší, v případě kouření tabákových výrobků je opět zvýšené nad běžné riziko v populaci. Pro ilustraci je tak například u jedinců s alelami SZ pozorováno 20–50% zvýšení rizika rozvoje plicního onemocnění v porovnání s jedinci s alelami MM.
Nejčastějším orgánovým postižením je rozvoj CHOPN. Řada pacientů je léčena i pro asthma bronchiale, i když kauzální souvislost dosud nebyla spolehlivě prokázána. Další cílový orgán onemocnění představují játra, která jsou postižena v různé míře, od jaterní steatózy až po cirhózu. Poškození jater závisí na genotypu onemocnění, tedy na tendenci tvořit z defektních molekul v hepatocytech polymery; u nulových variant tak logicky k jaternímu poškození nedochází. Mezi další vzácné manifestace patří panikulitida či ANCA vaskulitida.
Jak už bylo naznačeno, velmi důležitou součást terapie představuje prevence a léčba kuřácké závislosti, což signifikantně zlepšuje prognózu nemocných. Dále jsou pacienti léčeni standardním způsobem v rámci vzniklého plicního či jaterního onemocnění, a to současnými nefarmakologickými a farmakologickými metodami.
Specifickou terapii u této skupiny představuje augmentační léčba spočívající v dodávání deficientního α1-antitrypsinu. Purifikovaný humánní koncentrát α1-antitrypsinu získaný z lidské plazmy je určen k dlouhodobému a pravidelnému intravenóznímu podávání. V posledních letech se přitom zásadně změnila indikační kritéria. Augmentační léčba je určena pro pacienty s těžkým deficitem a není určena pro heterozygoty s defektem jedné alely, u nichž došlo k rozvoji CHOPN kvůli zvýšené vnímavosti plic k tabákovému kouři.
Současně bylo vyvinuto úsilí posunout indikaci augmentační léčby do časnějších stadii onemocnění kvůli zbytečné ztrátě plicního parenchymu a zhoršení prognózy při jejím odkládání do pozdějších fází. Vedle průkazu onemocnění je nutná také diagnóza CHOPN, a to vzhledem k současným poznatkům o tom, že samotná deficience α1-antitrypsinu nemusí vést k plicnímu poškození. K augmentační léčbě jsou tak indikovaní pacienti s těžkým geneticky potvrzeným deficitem, verifikovanou CHOPN a nejméně 6měsíční abstinencí od nikotinu.
Deficit α1-antitrypsinu představuje častou genetickou poruchu u dospělé populace vedoucí k vysokému riziku rozvoje CHOPN, popřípadě i jaterního onemocnění. Mezi důležité faktory v péči o nemocné patří porozumění etiopatogenezi a vývoji onemocnění a zhodnocení rizika přenosu. V posledních letech se v návaznosti na nové poznatky zlepšily možnosti diagnostiky i léčby, a to zejména v podobě specifické augmentační terapie.
(holi)
Zdroje:
1. Izaguirre Anariba D. E. Alpha1-antitrypsin (AAT) deficiency. Medscape, Drugs & Diseases > Pulmonology, 2020 Sep 11. Dostupné na: https://emedicine.medscape.com/article/295686-overview
2. Stoller J. K., Aboussouan L. S. A review of α1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 (3): 246–259, doi: 10.1164/rccm.201108-1428CI.
3. Stoller J. K, Brantly M. The challenge of detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD 2013; 10 (Suppl. 1): 26–34, doi: 10.3109/15412555.2013.763782.
4. Stoller J. K. Alpha-1 antitrypsin deficiency: an underrecognized, treatable cause of COPD. Cleve Clin J Med 2016; 83 (7): 507–514, doi: 10.3949/ccjm.83a.16031.
5. Fairbanks K. D., Tavill A. S. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008; 103 (8): 2136–2141, doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x.
6. Campos M. A, Lascano J. α1 antitrypsin deficiency: current best practice in testing and augmentation therapy. Ther Adv Respir Dis 2014; 8 (5): 150–161, doi: 10.1177/1753465814542243.
7. Miravitlles M., Dirksen A., Ferrarotti I. et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017; 50 (5): 1700610, doi: 10.1183/13993003.00610-2017.
8. McElvaney G. N., Sandhaus R. A., Miravitlles M. et al. Clinical considerations in individuals with α1-antitrypsin PI*SZ genotype. Eur Respir J 2020; 55 (6): 1902410, doi: 10.1183/13993003.02410-2019.
