Alfa-1-antitrypsin (AAT) je protein ze skupiny alfa-1-globulinů, kódovaný genem SERPINA1. Jeho přirozenou funkcí je antiproteázová aktivita. V krvi inhibuje například trypsin, chymotrypsin, trombin, plazmin či urokinázu. Klinicky nejvýznamnější je však inhibice elastázy neutrofilů a kolagenázy. AAT je také pozitivním reaktantem akutní fáze. Převážná část AAT je syntetizována na endoplazmatickém retikulu jaterních buněk. Existují však i místa mimojaterní syntézy AAT (monocyty, bronchoalveolární makrofágy nebo epitelové buňky plic a střev).
Deficit AAT je poměrně rozšířený – nejvíce v Evropě a Severní Americe. Vyskytuje se však globálně a u všech ras či etnik. V evropské populaci se frekvence homozygotní (manifestní) formy deficitu AAT odhaduje na 0,01–0,02 %. Incidencí deficitu AAT se zabývalo několik velkých populačních studií. Jedna z největších se uskutečnila v Evropě, konkrétně ve Švédsku. Incidence odpovídala přibližně poměru 1 : 1600 novorozenců.
Genetických variant onemocnění je několik, identifikováno bylo již více než 200 variant genu SERPINA1. Těžký deficit AAT je nejčastěji podmíněn přítomností alely Z, v níž je glutamát na pozici 342 zaměněn za lysin, což vede k poruše uvolňování AAT do krevní plazmy. Homozygotní genotyp Pi*ZZ se v evropské populaci vyskytuje s frekvencí přibližně 1 : 2000, heterozygotní přenašeči Pi*MZ (M označuje normální alelu) přibližně s frekvencí 1 : 30.
Klinická manifestace deficitu AAT je velmi variabilní − vzhledem k možným genetickým variantám i roli, kterou hrají faktory prostředí. Onemocnění probíhá nejčastěji pod obrazem těžkého emfyzému plic nebo poškození jater, u některých nemocných může dojít jak k postižení plic, tak jater. S diagnostikou bývá vzhledem k různorodým projevům často problém, onemocnění se zaměňuje za jiné klinické jednotky. Průměrná doba od výskytu prvních příznaků (obvykle dušnosti) ke stanovení diagnózy se pohybuje zpravidla mezi 6 a 8 lety.
Jaterní poškození vzniká v důsledku akumulace a patologické polymerace AAT a roste s množstvím nahromaděného abnormálního AAT. Nejprve dochází ke zvýšení sérové hladiny aminotransferáz a vzniku cholestatické žloutenky, později se pomalu vyvíjí jaterní cirhóza. Tíži jaterního postižení zhoršují i další faktory, zejména užívání hepatotoxických léků, pravidelný příjem alkoholu a virová onemocnění.
Příčinou onemocnění plic je nedostatečná inhibice proteáz. Plicní onemocnění spojené s deficitem AAT se vyskytuje převážně u dospělých. Genetický deficit AAT je spojován s emfyzémem plic, ale také s bronchiálním astmatem a bronchiektáziemi. Velmi důležitým nepříznivým faktorem ovlivňujícím rozvoj plicního emfyzému je kouření.
Prvním krokem v diagnostice je zjištění poklesu alfa-1-globulinové frakce v séru pod 2 %. Možné je i kvantitativní stanovení AAT v séru, má však vysokou variabilitu. Kompletní diagnózu dává pouze stanovení fenotypu. Histologicky lze v jaterním punktátu prokázat PAS-pozitivní inkluze obsahující AAT. Diagnózu potvrdí molekulární vyšetření. Pomýšlet na deficit AAT je vhodné zejména u:
V současné době lék na závažné poškození jater v důsledku deficitu AAT neexistuje. Substituční léčba u jaterního poškození není indikovaná. Hlavním úkolem tedy zůstává určení správného času pro transplantaci jater. Ten je dán zejména progredující jaterní dysfunkcí.
Léčení plicního onemocnění spojeného s deficitem AAT spočívá v substituční infuzní terapii purifikovaným lidským alfa-1-antitrypsinem, k němuž se přidává standardní terapie chronické obstrukční plicní nemoci. V současné době jsou ve stadiu vývoje nové slibné metody zaměřující se na úpravu abnormálního AAT a metody genové terapie přímo ovlivňující příčinnou mutaci. Důležitý je zákaz kouření jako prevence rozvoje emfyzému a významný krok k prodloužení přežití.
(dos)
Zdroje:
1. Fromme M., Klebingat F., Ellis P., Strnad P. Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated liver disease: From understudied disorder to the poster child of genetic medicine. Hepatol Commun 2025 Apr 14; 9 (5): e0699, doi: 10.1097/HC9.0000000000000699.
2. Turner A. M., Ficker J. H., Vianello A. et al. Advancing the understanding and treatment of lung pathologies associated with alpha 1 antitrypsin deficiency. Ther Adv Respir Dis 2025; 19 : 17534666251318841, doi: 10.1177/17534666251318841.
3. Greene C. M., Marciniak S. J., Teckman J. et al. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016; 2 : 16051, doi: 10.1038/nrdp.2016.51.
4. Husová L., Dastych M. jr., Kunertová E. a kol. Jaterní postižení při deficitu alfa-1-antitrypsinu. Vnitřní lékařství 2005; 51 (1): 101−105.
5. Hersh C. P. Diagnosing alpha-1 antitrypsin deficiency: the first step in precision medicine. F1000Res 2017; 6 : 2049, doi: 10.12688/f1000research.12399.1.
6. Greulich T., Nell C., Hohmann D. et al. The prevalence of diagnosed α1-antitrypsin deficiency and its comorbidities: results from a large population-based database. Eur Respir J 2017; 49 (1), pii: 1600154, doi: 10.1183/13993003.00154-2016.
7. Alfa-1-antitrypsin. Lab Tests Online. Dostupné na www.labtestsonline.cz/alfa-1-antitrypsin.html
