Od prosince 2019 se nový koronavirus rozšířil z Číny do všech koutů světa. Podle dostupných dat je mortalitou nejvíce postiženo 5 evropských a 5 latinskoamerických zemí. Abychom pochopili, proč tomu tak je, bylo by zapotřebí prozkoumat původce, hostitele i vliv prostředí. Hostitelův genom hraje důležitou roli v průběhu infekce, což je patrné i z toho, že Asiaté mají daleko nižší morbiditu a mortalitu na COVID-19 než Evropané.
Autoři níže prezentovaného článku představili následující hypotézu: deficit alfa-1-antitrypsinu (AAT) by mohl být jedním z rizikových faktorů pro vážný průběh infekce COVID-19. Koronavirus SARS-CoV-2 se před vazbou na receptor ACE2, který mu umožňuje vstup do buňky, aktivuje štěpením membránovou serinovou proteázou TMPRSS2. AAT je endogenní inhibitor proteáz kódovaný genem SERPINA1. AAT inhibuje také TMPRSS2, přičemž inhibiční účinek stoupá s dávkou. Předběžné experimentální důkazy ukazují na možnost využití léčiv používaných k terapii deficitu AAT i proti COVID-19.
Deficit AAT se u evropské populace vyskytuje s vysokou prevalencí, s nejčastější genetickou variantou rs17580. Autoři pracovali s databází gnomAD obsahující genomy více než 71 tisíc osob, kde vyhledali data o variantách genu SERPINA1. Ze 466 variant tohoto genu zúžili výběr na 32 patogenních či pravděpodobně patogenních variant.
Ručně porovnali své nálezy s databází Clinvar, aby zajistili dostatečnou dostupnost klinických nebo funkčních důkazů pro variantní patogenitu. Pomocí Hardyho-Weinbergova zákona pro autosomálně recesivní dědičnost spočítali hodnotu 2pq pro odhad nosičství patogenetických variant v populaci a pro procentuální zastoupení ve všech dostupných etnicitách. Správnost přístupu k potvrzení hypotézy autorů naznačuje například korelace zeměpisné prevalence alfa-1-antitrypsinu se závažným průběhem infekce COVID-19 v Itálii.
Evropané a Latinoameričané mají vysoké procento nosičství deficitu alfa-1-antitrypsinu (12 %), přičemž země Latinské Ameriky vykazují jednu z nejvyšších mortalit na COVID-19. Rodina inhibitorů serinových proteáz (SERPIN) je důležitou třídou proteinů, která hraje klíčovou roli v homeostáze krevní srážlivosti, a pokud je porušena, může vést k nebezpečí diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC).
Autoři hypotézy se domnívají, že existuje dostatečné množství důkazů pro podporu budoucích výzkumů zaměřených na sérové hodnoty SERPIN včetně stavu alfa-1-antitrypsinu a anamnézy kouření u pacientů s COVID-19. Další studie by měly být zaměřeny i na terapeutický efekt AAT u zvířecích modelů s touto infekcí. Vzhledem k obrovské zátěži pandemie SARS-CoV-2 by hodnoty AAT a stav SERPIN mohly posloužit k predikci prognózy a selekci ohrožených lidí za účelem přesnějšího zacílení lékařské péče.
Autoři článku se snažili najít důkazy pro podporu hypotézy, která říká, že deficit alfa-1-antitrypsinu by mohl být rizikovým faktorem pro vážnější průběh infekce COVID-19. Porovnávali prevalenci deficitu AAT v populaci se zeměmi s nejvyššími hodnotami mortalit na toto onemocnění. Autoři dle svých závěrů správnost této hypotézy potvrdili, a navrhují proto využít hodnot AAT a dalších inhibitorů serinových proteáz pro predikci vývoje onemocnění u jednotlivých pacientů, eventuálně vytipování části populace náchylnější k vážnějšímu průběhu infekce.
(saz)
Zdroj: Dutta A. K., Goswami K. Host genomics of COVID-19: Evidence point towards alpha 1 antitrypsin deficiency as a putative risk factor for higher mortality rate. Med Hypotheses 2021 Feb; 147 : 110485, doi: 10.1016/j.mehy.2021.110485.
