Crohnova choroba (CD) patří do skupiny idiopatických střevních zánětů (IBD). Je charakterizována chronickým zánětem střeva s epizodami akutních zánětů, které postupně vedou k trvalé destrukci střeva s řadou komplikací. V léčbě CD se uplatňují kortikosteroidy, imunosupresiva a v posledních dvou desetiletích také biologická léčba. Cílem prezentované recentně publikované práce bylo zhodnotit roli a potenciál ustekinumabu, jednoho z přípravků biologické léčby, v terapii CD na základě dat z klinických studií.
Zavedení biologické terapie do léčebných režimů Crohnovy choroby přineslo před 20 lety nové možnosti pro pacienty nereagující na standardní léčbu. Mezi první biologické přípravky v léčbě CD patřily inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), cytokinu spojeného se systémovým zánětem a s akutní fází zánětu.
U pacientů primárně neodpovídajících na léčbu inhibitory TNF-α se doporučuje změna na terapii látkou s odlišným mechanismem účinku. U nemocných se sekundární ztrátou odpovědi lze kromě přechodu na látku jiné skupiny zvažovat intenzifikaci režimu původním inhibitorem nebo podávání jiného přípravku z řady inhibitorů TNF-α.
Inhibitory TNF-α hrají důležitou roli v léčbě CD, v posledních letech však bylo zavedeno několik dalších preparátů s odlišným mechanismem účinku.
Jedním z nich je ustekinumab, plně humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka proti podjednotce p40 interleukinů 12 a 23 (IL-12, IL-23). Význam IL-12 a IL-23 v patogenezi CD byl prokázán v preklinických studiích. IL-12 je ve zvýšené míře exprimován a aktivně do okolí vylučován mononukleárními buňkami, které infiltrují lamina propria mucosae střeva pacientů s CD. Celogenomové asociační studie prokázaly signifikantní asociaci mezi genem pro IL-23 a CD.
Ustekinumab se váže na podjednotku p40 nenavázaného IL-12 a IL-23, zabraňuje tak jejich vazbě na příslušné receptory a zmírňuje aktivitu zánětu. Dosavadní klinické studie prokázaly účinnost ustekinumabu v léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a také u středně závažné a závažné formy CD.
Ustekinumab byl v roce 2016 schválen americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA) pro pacienty se středně závažnou až závažnou formou CD, kteří neodpovídali na léčbu kortikosteroidy a imunomodulátory (případně ji netolerovali), ale nikdy u nich neselhala léčba antagonisty TNF, případně u kterých selhala léčba jedním či více inhibitory TNF-α nebo ji netolerovali. Ve stejném roce ustekinumab v této indikaci schválila rovněž Evropská léková agentura (EMA).
Podle doporučení EMA by měla být terapie ustekinumabem zahájena vždy intravenózní infuzí v dávce upravené podle tělesné hmotnosti. Po 8 týdnech od infuze by měla být podána další dávka subkutánně, následující dávky se podávají v odstupech 12 týdnů subkutánně. V případě ztráty odpovědi na léčbu lze tento interval zkrátit na 8 týdnů. U pacientů, u kterých nelze do 16 týdnů od začátku terapie ustekinumabem pozorovat zlepšení, by mělo být zváženo její ukončení.
Dosavadní klinické zkušenosti naznačují potenciál ustekinumabu v léčbě CD. Významný je rychlý nástup účinku s vysokým podílem pacientů reagujících během 3 týdnů o zahájení terapie. Rychlý nástup účinků je doprovázen dlouhotrvajícím efektem – podle studie IM-UNITI LTE až 75 % pacientů, kteří dosáhli remise v prvním roce léčby, bylo v remisi rovněž ve druhém roce. V této studii byl zároveň prokázán i dlouhodobý dobrý bezpečnostní profil ustekinumabu.
Bezpečnost terapie ustekinumabem potvrdila také data 200 pacientů z registru PSOLAR trpících psoriázou a současně CD. Ze všech přípravků biologické léčby byl u těchto pacientů ustekinumab spojen s nejnižším výskytem závažných infekcí.
Nezanedbatelnou výhodou je rovněž možnost subkutánního podávání dávek následujících po první intravenózní infuzi, které umožňuje domácí léčbu.
Podle dosavadních studií a klinické zkušenosti má ustekinumab místo v 1. i 2. linii biologické léčby CD. Vzhledem k rychlému nástupu, dlouhotrvajícímu efektu a možnosti subkutánního podávání jej lze zvažovat jako 1. linii biologické léčby u pacientů, kteří nebyli léčeni inhibitory TNF-α. Tito pacienti tvořili nejvyšší procento všech pacientů ve studii UNITI-2. Zvlášť výhodné může být vzhledem k jeho dobrému bezpečnostnímu profilu použití ustekinumabu u křehkých osob. Systémový protizánětlivý účinek lze využít též u nemocných se souběžnou imunitně podmíněnou chorobou.
Ve 2. linii léčby lze ustekinumab nasadit u pacientů se sekundární ztrátou odpovědi na léčbu inhibitory TNF-α. Ve studii GEMINI-2 a GEMINI-3 byla u těchto nemocných pozorována odpověď na léčbu ustekinumabem již v týdnu 3, zatímco v týdnu 6 nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a vedolizumabem.
Dalšími indikacemi pro léčbu ustekinumabem mohou být extraintestinální projevy nemoci a současná psoriáza.
Biologická terapie přinesla naději na zlepšení mnohým pacientům s CD. Ustekinumab je monoklonální protilátkou schválenou v roce 2016 FDA a EMA. Jeho výhodné vlastnosti lze využít u pacientů s CD v různých fázích nemoci, a to jako biologickou léčbu 1. i 2. linie a rovněž v některých specifických situacích.
(alz)
Zdroj: Armuzzi A., Ardizzone S., Biancone L. et al. Ustekinumab in the management of Crohn’s disease: expert opinion. Dig Liver Dis 2018 Mar 11, pii: S1590-8658(18)30222-6, doi: 10.1016/j.dld.2018.02.017 [Epub ahead of print].
