Ustekinumab byl nedávno schválen v EU a USA pro léčbu středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých pacientů, u nichž selhala léčba imunomodulancii, glukokortikoidy či antagonisty TNF nebo kteří tuto konvenční léčbu netolerovali. Následující článek přehledně shrnuje informace z literatury o použití ustekinumabu v této indikaci.
Ustekinumab je plně humánní monoklonální IgG1κ protilátka, která se specificky váže na protein p40, podjednotku společnou prozánětlivým cytokinům IL-12 a IL-23. Navázání protilátky brání interakci IL-12 a IL-23 s receptory na povrchu buněk a tím blokuje jejich signální dráhy a snižuje aktivaci imunitních buněk.
Léčba začíná indukční intravenózní dávkou (přibližně 6 mg/kg), po které je nejvyšší koncentrace ustekinumabu v séru dosaženo za 1 hodinu (tmax). Dále se ustekinumab podává subkutánně, a to v 8. týdnu od indukční dávky a potom každých 8 nebo 12 týdnů. Po subkutánním podání je absorpce pomalá, tmax se pohybuje kolem 7–8 dní. Ustáleného stavu pacienti ve studiích fáze III dosahovali podáním druhé subkutánní dávky udržovací léčby. Biotransformace léčiva neprobíhá přes systém cytochromu P450. Eliminace je u pacientů s Crohnovou chorobou pomalá, s odhadovaným poločasem přibližně 19 dní. Clearance ustekinumabu není ovlivněna současně užívaným methotrexátem, nesteroidními antirevmatiky ani užíváním antagonistů TNF-α v minulosti.
Efektivita ustekinumabu pro léčbu středně těžké až těžké Crohnovy choroby byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných mezinárodních studiích fáze III. Ve dvou byla hodnocena účinnost indukční léčby jednou intravenózně podanou dávkou (6 mg/kg). Klinická odpověď pacientů v týdnu 6 po podání léčby byla v obou studiích signifikantně vyšší u ustekinumabu ve srovnání s placebem (33,7 vs. 21,5 %; p < 0,01 a 55,5 vs. 28,7 %; p ≤ 0,001).
Třetí ze studií hodnotila účinnost udržovací léčby v dávce 90 mg subkutánně každých 8 či 12 týdnů. Poměr pacientů v klinické remisi v týdnu 44 byl signifikantně vyšší ve skupině s 8týdenním dávkováním ve srovnání s 12týdenním podáním i placebem (53,1 vs. 48,8 vs. 35,9 %). Klinická odpověď a klinická remise se udržely u přibližně 80 % pacientů, kteří byli v rámci prodloužení studie léčeni další 2 roky.
Léčba ustekinumabem je dobře snášena, bezpečnostní profil je podobný jako u jeho ostatních indikací (psoriáza a psoriatická artritida). Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí příhody patřily nazofaryngitida, bolest kloubů, horečka, nauzea, bolesti břicha a hlavy a únava. Závažné infekce a malignity nebyly ve studiích časté.
Po jednom roce udržovací léčby byly protilátky proti ustekinumabu přítomné u malého počtu pacientů (2,3 %), většinou se jednalo o neutralizující protilátky. U těchto nemocných vykazoval ustekinumab menší účinnost, ale terapeutické odpovědi to nebránilo. Nevyskytly se ani žádné závažné hypersenzitivní reakce.
Ustekinumab je unikátní svým mechanismem účinku. Dosud však nejsou k dispozici přímé srovnávací studie, které by hodnotily účinnost ustekinumabu ve srovnání s jinou cílenou léčbou (zejména adalimumabem a infliximabem nebo vedolizumabem) a tím umožnily jasné zařazení ustekinumabu do terapeutických algoritmů. Schválení ustekinumabu pro použití v indikaci Crohnovy choroby je zatím příliš čerstvé, než aby se odrazilo v doporučeních odborných společností.
Ustekinumab představuje slibnou alternativní možnost léčby středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby pacientů, u kterých selhala konvenční léčba nebo terapie nejméně jedním antagonistou TNF-α, případně ji netolerovali.
(este)
Zdroj: Lamb Y. N., Duggan S. T. Ustekinumab: a review in moderate to severe Crohn’s disease. Drugs 2017; 77 : 1105–1114, doi: 10.1007/s40265-017-0765-6.
