Chronický střevní zánět, který je podstatou CD, je vyvoláván nerovnováhou v systému T lymfocytů. U aktivní CD byla pozorována nadměrná proliferace a zvýšená činnost TH1 lymfocytů, příčina tohoto jevu nebyla dosud objasněna. Stimulace TH1 lymfocytů vede k produkci zánětlivých cytokinů. Pomocí experimentů na myších se zjistilo, že zablokováním aktivity interleukinů IL-12 a IL-23 dochází ke snížení indukovaného střevního zánětu.
Zánětlivé cytokiny IL-12 a IL-23 se skládají ze dvou kovalentně vázaných podjednotek, podjednotka p40 se vyskytuje v obou molekulách. UST je monoklonální lidská IgG1 protilátka, která se váže na podjednotku p40, čímž znemožní interakci IL-12 a IL-23 s příslušnými receptory na povrchu lymfocytů. Signální dráha IL-12/IL-23 se tím přeruší, aktivita TH1 a TH17 lymfocytů se významně sníží a blokuje se tvorba prozánětlivých cytokinů. Účinnost a bezpečnost UST v léčbě CD byla hodnocena v rámci multicentrických klinických studií UNITI.
Celkem bylo do studií zařazeno 1 369 pacientů s CD se střední až vysokou aktivitou, kteří nedosáhli léčebné odpovědi nebo netolerovali léčbu protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru (UNITI-1), případně konvenční léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivy (UNITI-2). 397 pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi po zahajovací léčbě jednou intravenózně podanou dávkou UST (130 mg či 6 mg/kg tělesné hmotnosti), postoupilo do studie udržovací léčby (IM-UNITI). Ta spočívala v podávání 90 mg UST podkožně každých 8 nebo 12 týdnů, hodnotilo se udržení remise v týdnu 44. Všechny studie srovnávaly UST vs. placebo.
Poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi na léčbu v zahajovací fázi, byl v ustekinumabových ramenech signifikantně vyšší než u skupiny na placebu (34,3 % a 51,7 % pacientů na nižší dávce UST; 33,7 % a 55,5 % pacientů na vyšší dávce UST; 21,5 % a 28,7 % pacientů na placebu v UNITI-1 a 2). Úspěšnost subkutánní udržovací léčby ustekinumabem byla taktéž vyšší než při podání placeba (53,1 % pacientů při podání UST každých 8 týdnů; 48,8 % pacientů při podání UST každých 12 týdnů; 35,9 % pacientů na placebu).
Studie potvrdily poznatky získané z malých klinických studií fáze II, a sice že intravenózní podání UST je v zahajovací fázi léčby účinnější než subkutánní podání a že účinné dávkování v léčbě CD je několikanásobně vyšší než v jiných indikacích. Klinické účinky léčby obvykle nastupují rychle, k ústupu příznaků onemocnění dochází již ve 3. týdnu léčby. Cca 25 % pacientů vykazovalo zpomalený nástup účinku léčby, avšak polovina z pacientů, kteří v týdnu 8 nevykazovali žádné významné klinické zlepšení, i přesto dosáhla ve 44. týdnu udržovací léčby remise onemocnění. Imunogenicita UST je nízká, neutralizační protilátky byly ve studiích detekovány u 2,3–3,9 % pacientů. Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.
(este)
Zdroj: Lukáš M. Ustekinumab – nové biologikum v terapii Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol 2017; 71 (1): 36–39, doi: 10.14735/amgh201736.
