První průlomovou publikací, která prokázala přínos inhibitoru receptoru pro angiotenzin a neprilysinu (ARNI) sakubitril/valsartanu pro léčbu pacientů s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), byla klinická studie PARADIGM-HF. Kombinovaný preparát pacientům v této studii přinesl významné snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, hospitalizací pro srdeční selhání a zlepšení kvality života ve srovnání s inhibitorem ACE enalaprilem.
Tyto výsledky byly ve zmíněné studii konzistentní napříč podskupinami – o statistickou významnost je nepřipravila analýza závislosti na věku a dalších demografických charakteristikách, na vstupní ejekční frakci, příčině HFrEF, vstupním KV riziku, předchozí anamnéze hospitalizace pro srdeční selhání a dalších proměnných. Mezi další zajímavé efekty sakubitril/valsartanu prokázané v této studii lze zařadit například zpomalení poklesu renální funkce odhadované pomocí eGFR či − u zařazených diabetiků − redukci HbA1c a méně intenzifikací antidiabetické medikace. V neposlední řadě byla prokázána také bezpečnost léčby s nízkou mírou jejího ukončování pro nežádoucí účinky.
Během 5 let, které uplynuly od publikace těchto výsledků, si sakubitril/valsartan vydobyl současnou pevnou pozici v algoritmu léčby HFrEF. Výměna užívaného inhibitoru ACE či sartanu za tento kombinovaný preparát v situaci, kdy pacient zůstává symptomatický navzdory doporučené farmakoterapii zahrnující také antagonistu mineralokortikoidních receptorů, se pyšní úrovní důkazů I.
Přesný mechanismus, jakým sakubitril/valsartan dosahuje svých klinických benefitů, není plně objasněn. Sakubitril je proléčivo, jehož metabolit inhibuje neprilysin zodpovědný za degradaci řady vazoaktivních peptidů (natriuretických peptidů, adrenomedulinu, substance P a dalších). Hladiny těchto látek po inhibici aktivity neprilysinu stoupají, což vede k vazodilataci, vyšší diuréze a natriuréze, redukci srdeční fibrózy a hypertrofie. Druhá složka – valsartan, tj. blokátor receptoru AT1 pro angiotenzin II – zabraňuje vazokonstrikčnímu, sodík zadržujícímu, profibrotickému a promitotickému efektu angiotenzinu II.
Důsledkem tohoto působení je reverzní srdeční remodelace, tedy snížení objemů levé komory (LK), nárůst ejekční frakce (EF) LK, redukce mitrální regurgitace a zlepšení indikátorů plnícího tlaku LK (objem levé síně, poměr E/e'). Tento efekt byl prokázán například ve studiích PARAMOUNT, PROVE-HF či EVALUATE-HF a je s největší pravděpodobností minimálně částečně zodpovědný za klinické benefity léčby sakubitril/valsartanem.
Nasazení sakubitril/valsartanu je nesporně spojeno s přínosem z hlediska morbidity a mortality, přičemž výhodnější je časná iniciace léčby. Preskripce sakubitril/valsartanu v indikovaných případech však v klinické praxi zatím není ideální. Bariérou pro jeho širší využití je jak nákladnost léčby, tak terapeutická inerce v ambulantním sektoru, kdy jsou pacienti často mylně pokládáni za stabilní a nízce rizikové, a tedy nevyžadující intenzifikaci léčby HFrEF. Jednou možnou cestou k vyššímu využívání této modality je zahajování terapie po akutní dekompenzaci srdečního selhání přímo za hospitalizace. Proveditelnost, bezpečnost a efektivitu tohoto přístupu ukázaly studie PIONEER-HF a TRANSITION.
Kromě HFrEF jsou předmětem výzkumu i další diagnózy, ve kterých by sakubitril/valsartan mohl být přínosem. Studie PARAGON-HF zaměřená na srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) bohužel v hlavním výstupu zahrnujícím KV úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání těsně minula statistickou významnost, významná zlepšení byla ovšem pozorována v několika vedlejších výstupech (kvalita života, renální funkce) a také u specifických podskupin, například u pacientů s hraniční EF a u žen. Možnost využití sakubitril/valsartanu pro léčbu HFpEF není zcela smetena ze stolu a probíhají i další studie. Na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) byly prezentovány výsledky studie PARALLAX, ve které u pacientů s HFpEF sakubitril/valsartan vedl k významnému poklesu hladiny NT-proBNP, ale nikoliv ke statisticky významnému zlepšení funkční kapacity.
Další probíhající klinické studie hodnotí klinický přínos sakubitril/valsartanu po akutním infarktu myokardu (studie PARADISE-MI). Kromě potenciálního rozšíření terapeutických indikací lze v příštích 5 letech doufat zejména v nárůst preskripce této léčby v klinické praxi. Její širší adopce může přispět k lepší prognóze i kvalitě života pacientů s chronickým srdečním selháním, což je cíl, který ani ve světle pandemie COVID-19 neztrácí na významnosti – naopak.
(luko)
Zdroje:
1. Docherty K. F., Vaduganathan M., Solomon S. D., McMurray J. J. V. Sacubitril/valsartan: neprilysin inhibition 5 years after PARADIGM-HF. JACC Heart Fail 2020 Oct; 8 (10): 800−810, doi: 10.1016/j.jchf.2020.06.020.
2. PARALLAX meets one primary endpoint in heart failure with preserved ejection fraction. PARALLAX trial presented in a Hot Line Session today at ESC Congress 2020. ESC Press Office, 2020 Aug 30. Dostupné na: www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/PIESKE
