Odvrací sakubitril/valsartan remodelaci myokardu při srdečním selhání i u pacientů s diabetem 2. typu?

Srdeční selhání a DM2 –⁠ současné poznatky a doporučení

Základním mechanismem rozvoje srdečního selhání u pacientů s DM2 je remodelace myokardu. Vzniká na základě dysregulace glukózového a lipidového metabolismu, která navozuje oxidační stres, aktivuje zánětlivé procesy a narušuje regulaci hyperplazie a hypertrofie kardiomyocytů. Důsledkem uvedených pochodů je dilatace levé komory, pokles kontraktility a následně také ejekční frakce. 

Současná doporučení pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) upřednostňují nasazení léků ze skupiny ARNI (inhibitory receptorů AT₁ pro angiotenzin II a neprilysinu). Studie PARADIGM-HF a PROVE-HF prokázaly pozitivní vliv sakubitril/valsartanu na reverzní remodelaci srdeční komory u obecné populace pacientů s HFrEF. Post hoc analýza výsledků studie PROVE-HF hodnotila, zda mají stejný přínos i u nemocných s diabetem 2. typu.

Post hoc analýza studie PROVE-HF

Metodika a průběh

Sledovanou populaci tvořilo celkem 794 pacientů starších 18 let s EF ≤ 40 %, z nichž mělo 361 (45,5 %) diabetes 2. typu (DM2). Za pacienty s DM2 byli považováni jedinci s antidiabetickou léčbu nebo s hladinou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) > 6,5 %. V rámci studie byl účastníkům podáván sakubitril/valsartan v cílové dávce 97/103 mg 2× denně. Parametry remodelace levé komory byly sledovány echokardiograficky, a to na začátku studie a za 6 a 12 měsíců po screeningu. Dalším vyšetřovaným parametrem byla hladina NT-proBNP (14., 30., 45., 60., 90., 180., 270. a 360. den). K posouzení a kvantifikaci symptomů, soběstačnosti, fyzických limitací a kvality života byl využit 23bodový dotazník KCCQ-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).

Výsledky a diskuse

Počáteční koncentrace NT-proBNP byly mírně vyšší u osob s DM2 než bez DM2 (854 vs. 706 pg⁠/⁠ml), po zahájení terapie sakubitril/valsartanem ovšem klesly na 513, resp. 441 pg⁠/⁠ml. Longitudinální snížení hladiny NT-proBNP bylo podobné u pacientů s DM2 i bez DM2 (–5,6 vs. –7,1 %, což znamená významný pokles v obou skupinách; p pro rozdíl mezi skupinami = 0,64). Rovněž zvýšení ejekční frakce bylo podobné u pacientů s DM2 (z 28,3 % na začátku sledování na 37 % po 12 měsících) i bez DM2 (z 28,1 na 38 %). Longitudinální analýza ukázala nevýznamný rozdíl ve zvýšení skóre KCCQ-23 během 12 měsíců u pacientů s DM2 (nárůst ze 71 na 83 bodů) a u pacientů bez DM2 (nárůst ze 76 na 88 bodů; p pro rozdíl mezi skupinami = 0,07).

Přínos ARNI u pacientů s DM2 a HFrEF lze vysvětlit 3 mechanismy:

1. Sakubitril/valsartan inhibuje neprilysin, jehož funkcí je degradace vazoaktivních peptidů, jako jsou bradykinin, angiotenzin I a II a glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1). Zvyšuje se tedy koncentrace těchto vazoaktivních peptidů, což ovlivňuje senzitivitu tkání vůči inzulinu. Výsledkem je lepší kontrola glykémie, mobilizace lipidů z tukové tkáně a uvolnění adiponektinu. Tyto faktory hrají roli v patologické remodelaci myokardu spojené s diabetickou kardiomyopatií.
2. ARNI se prostřednictvím zvýšení cyklického guanosinmonofosfátu uplatňují v prevenci hypertrofie kardiomyocytů. Důsledkem je zlepšení diastolické funkce a plnění levé komory.
3. Snížení hladiny angiotenzinu II a aldosteronu navozené sakubitril/valsartanem inhibuje vznik NO, který je zodpovědný za rozvoj zánětu a následně fibrózy tkání. 

Závěr

Výsledky studie PARADIGM-HF a PROVE-HF potvrdily pozitivní vliv ARNI na reverzní remodelaci myokardu u pacientů s HFrEF. Tato post hoc analýza prokázala, že sakubitril/valsartan přináší stejný prospěch u pacientů s DM2 i bez DM2.

(kali)

Zdroj: Khan M. S., Felker G. M., Piña I. L. et al. Reverse cardiac remodeling following initiation of sacubitril/valsartan in patients with heart failure with and without diabetes. JACC Heart Fail 2021 Feb; 9 (2): 137−145, doi: 10.1016/j.jchf.2020.09.014.