Česká i mezinárodní doporučení pro léčbu chronické lymfocytární leukemie doporučují při léčbě časného relapsu chronické lymfocytární leukemie cílenou terapii malým molekulami, a to inhibitory kináz účastnících se přenosu signálu z B-buněčného receptoru (BCR inhibitory – ibrutinib, idelalisib), nebo Bcl2 inhibitory (ventoklax). Následující kazuistika ukazuje rychlé dosažení remise pomocí venetoklaxu s rituximabem v časném relapsu pacienta s masivní lymfadenopatií. Interaktivní kazuistiku si pro Vás připravil MUDr. Martin Špaček, Ph.D. z I. interní kliniky - hematologie VFN a 1. LF UK v Praze.
Česká i mezinárodní doporučení pro léčbu chronické lymfocytární leukemie doporučují při léčbě časného relapsu chronické lymfocytární leukemie cílenou terapii malým molekulami, a to inhibitory kináz účastnících se přenosu signálu z B-buněčného receptoru (BCR inhibitory – ibrutinib, idelalisib), nebo Bcl2 inhibitory (ventoklax). Následující kazuistika ukazuje rychlé dosažení remise pomocí venetoklaxu s rituximabem v časném relapsu pacienta s masivní lymfadenopatií.
44letý pacient byl v únoru 2019 hospitalizován pro úraz s vícečetnými kompresivními frakturami bederní páteře. Subjektivně si kromě bolestí zad stěžoval na větší únavu a noční pocení v posledních měsících. Provedené CT vyšetření prokázalo generalizovaný uzlinový syndrom s masivní lymfadenopatií s maximálním rozsahem v retroperitoneu 12 x 10 cm. Dalším nálezem byla splenomegalie 18 cm. V krevním obraze byla prokázána hyperleukocytóza (WBC 230x109/l), jen mírná anémie (Hgb 124 g/l), počet trombocytů byl v normě. Vyšetření periferní krve pomocí průtokové cytometrie ukázalo 90 % monoklonálních B-lymfocytů s imunofenotypem typickým pro chronickou lymfocytární leukemii. Prognostické faktory byly vesměs nepříznivé: vyšší beta-2-mikroglobulin, nemutovaný stav IgHV a delece genu ATM (11q22.3) v 70%. Delece ani mutace genu TP53 nebyla prokázána. Nemocný byl jinak bez významných dalších onemocnění, komorbidní CIRS skóre bylo 4, výkonnostní stav (PS) dle ECOG byl 1 a clearance kreatininu byla v normě.
Vzhledem k masivní lymfadenopatii byl pacient indikován k zahájení terapie. Vzhledem k tomu, že se jednalo o mladého pacienta bez významných komorbidit a bez přítomnosti aberace genu TP53, byla zvolena v první linii chemoimunoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). Terapie byla zahájena v dubnu 2019, pacient absolvoval plných 6 cyklů. Léčba kromě neutropenie gr. 4 proběhla bez významných komplikací. Klinicky (dle iwCLL) bylo dosaženo kompletní remise, dle CT vyšetření parciální remise s reziduální lymfadenopatií s maximem retroperitoneálně (3 cm). Minimální reziduální nemoc byla v periferní krvi pozitivní (0,2 % z leukocytů). Dále byl pacient pouze sledován.
Remise onemocnění bohužel u pacienta trvala krátce a po 15 měsících došlo k relapsu. Hodnoty krevního obrazu byly celkem uspokojivé s lehkou leukocytózou (WBC 36x109/l), hraniční trombocytopenií (PLT 112x109/l) a bez anémie. Zobrazovací vyšetření ale prokázalo masivní generalizovanou lymfadenopatii, opět s maximálním nálezem v retroperitoneu (10 x 5 cm). Kromě chronických bolestí zad neměl se nemocný cítil dobře a neměl jinou symptomatologii, PS ECOG 1, CIRS 4. Vzhledem k masivní lymfadenopatii byl pacient indikován k 2. linii terapie. V situaci časného relapsu po chemoimunoterapii (tj. do 24 měsíců od ukončení předchozí léčby) splňoval pacient indikační i úhradová kritéria pro nasazení jakékoli aktuálně dostupné cílené terapie, tj. ibrutinibu, idelalisibu s rituximabem nebo venetoklaxu s rituximabem.
Pacient neměl kontraindikaci podání žádného z dostupných cílených léků např. v důsledku komorbidit či konkomitantní terapie (např. warfarinizace). Hlavní rozhodnutí bylo ve smyslu nasazení terapie ibrutinibem se všemi výhodami i nevýhodami dlouhodobé terapie (dlouhodobý efekt, ale riziko kumulace nežádoucích účinků a nutnost kontinuálního užívání) nebo kombinace venetoklax + rituximab s výhodou časově omezené délky léčby (2 roky), ale také s nižším komfortem při zahajování léčby (časté kontroly a hospitalizace) a nutností aplikací rituximabu. Rozhodnutí o léčbě se aktivně účastnil i nemocný a po domluvě s ním jsme zvolili variantu dvouletého podávání venetoklaxu v kombinaci s 6 aplikacemi rituximabu. Významným důvodem pro volbu terapie byla pro pacienta časově limitovaná délka léčby, což mu jako aktivnímu a pracujícímu člověku více vyhovovalo. Navíc se jednalo o mladého pacienta v celkově dobré kondici, a proto pro něj častější kontroly na začátku léčby nepředstavovaly význačnou zátěž.
Vzhledem k věku pacienta jsme v dlouhodobějším plánu dále diskutovali možnost provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk. Vzhledem k absenci aberace genu TP53 jsme v souladu s aktuálními doporučeními neindikovali transplantaci v situaci první nasazené cílené terapie. Do budoucna je nicméně varianta alogenní transplantace pravděpodobná a jistě ji budeme zvažovat v případě relapsu a nutnosti nasazení další cílené terapie.
Koncem roku 2020 pacient zahájil léčbu venetoklaxem s doporučeným postupným navyšováním dávky po týdnu (20 – 50 – 100 – 200 mg) až na finální dávku 400mg/den (ramp-up perioda). Venetoklax často vyvolává velmi rychlý rozpad leukemických buněk, což s sebou nese riziko syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS). Proto je nutná při zahajování léčby potupná titrace dávky, podávání antihyperurikemických látek (alopurinol), dostatečná hydratace a rovněž časté kontroly laboratorních známek TLS (kalium, fosfor, kyselina močová atd.), a to zpravidla za krátkodobé hospitalizace. Před zahájením léčby je nezbytné posoudit riziko TLS u daného pacienta na základě nádorové nálože (lymfocytóza, rozměr lymfadenopatie) a renálních funkcí. Vysoké riziko TLS mají pacienti s lymfocytózou s ALC ≥ 25x109/l nebo s maximálním rozměrem lymfatických uzlin ≥ 5 cm. Riziko dále zvyšuje zejména renální insuficience (clearance kreatininu <80 ml/min). Uvedený pacient byl ve vysokém riziku TLS zejména z důvodu masivní lymfadenopatie (10 cm), zahájení terapie (20 mg/den) a po týdnu navýšení na 50 mg/den jsme proto provedli za krátkodobé hospitalizace s adekvátní profylaxí TLS a kontrolními odběry za 6-8h a 24h po užití léku. Vzhledem k absenci jakýchkoli projevů TLS a dobré spolupráci pacienta jsme další navyšování dávky po týdnu již realizovali ambulantně opět s příslušnými odběry k vyloučení TLS.
Aktuálně je pacient půl roku od zahájení terapie venetoklax + rituximab, absolvoval již šest aplikací rituximabu a dále pokračuje v monoterapii venetoklaxem v dávce 400 mg/den v plánované délce podávání celkem 2 roky. Již po 3 měsících nemocný dosáhl dle CT velmi pěkné parciální remise jen s hraničním maximálním rozměrem lymfadenopatie 16 mm a normálními hodnotami krevního obrazu. Dosavadní průběh léčby byl zcela bez komplikací, pacient chodí každý den do práce a má velmi dobrou kvalitu života.
Terapie ventoklaxem s rituximabem v 2. linii léčby pacienta s časným relapsem CLL po chemoimunoterapii FCR vedla rychle k dosažení téměř kompletní remise původně masivní lymfadenopatie a normalizaci krevního obrazu. Díky postupnému navyšování dávky venetoklaxu a adekvátní profylaxi TLS jsme nezaznamenali žádné projevy syndromu nádorového rozpadu ani jiné komplikace. Z pohledu pacienta je významné, že aktuálně již probíhá pouze perorální léčba venetoklaxem s perspektivou dokončení léčby za cca 1,5 roku, opět s možností jen následného sledování bez terapie.
