Následující kazuistika popisuje případ mladého pacienta s vysoce rizikovou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) léčeného imunochemoterapií a režimem venetoklax + rituximab ve 2. linii.
Chronická lymfocytární leukémie představuje nejčastější leukémii dospělých. V naprosté většině případů se jedná o indolentní onemocnění, jehož terapie je indikovaná pouze v případě rozvoje symptomů. V průběhu svého života vyžadují léčbu CLL zhruba dvě třetiny pacientů. Aktuální možnosti terapie jim přinášejí významné prodloužení života bez známek symptomatické progrese nemoci.
Možnosti léčby relabující či refrakterní CLL se v posledních letech výrazně rozšířily o nové modality cílené terapie (inhibitory BTK, inhibitory Bcl-2, inhibitory PI3K). Tato nová léčiva jsou v současné době indikovaná a hrazená buď v monoterapii, nebo v kombinaci s rituximabem u pacientů s progresí na léčbě či s relapsem CLL do 24 měsíců od předchozí terapie, u nemocných s přítomností delece 17p a/nebo mutace TP53 nebo u jedinců nevhodných k imunochemoterapii. Výběr konkrétního přípravku je ovlivněn zejména komorbiditami a přítomností defektu genu TP53 u nemocného.
V září 2019 byl do našeho centra referován praktickou lékařkou toho času 41letý pacient, u něhož byla při preventivní prohlídce zjištěna leukocytóza (246 × 109/l), anémie (s hemoglobinem [Hb] 102 g/l), bez známek hemolýzy, trombocytopenie (115 × 109/l) a drobná povšechná periferní lymfadenopatie. V noci se muž zvýšeně potil.
Flowcytometricky byla potvrzena diagnóza CLL. Vstupní vyšetření prognostických faktorů ukázalo nemutovaný stav IGHV, normální karyotyp, deleci 13q v 6 % jader dle fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a nemutovaný TP53. Ultrasonografické vyšetření břicha prokázalo mírnou splenomegalii bez lymfadenopatie v dutině břišní. Pacient byl zcela bez komorbidit.
Při další ambulantní kontrole byl zjištěn pokles hladiny Hb (na 85 g/l), bez biochemických známek hemolýzy, přímý antiglobulinový test (PAT) byl negativní a trombocytopenie činila 105 × 109/l, což odpovídalo klinickému stadiu RAI IIIB.
Obr. 1 Doporučení České skupiny pro CLL (ČSCLL) z roku 2018 – přehled možností pro 1. linii léčby
Pacient v listopadu 2019 zahájil terapii režimem FCR. Vzhledem k tomu, že již po 2. cyklu dosáhl klinicky kompletní remise a že se u něj opakovaně objevovala hematologická toxicita, byla léčba ukončena po podání 3. cyklu v únoru 2020. Pacient byl nadále sledován.
Při kontrole v dubnu 2021 udával na ambulanci nově pocit plnosti břicha, zvýšenou únavu, návrat nočního pocení. Klinicky byla hmatná povšechná periferní lymfadenopatie, laboratorně lymfocytóza (39 × 109/l), mírná anémie (Hb 118 g/l), elevace laktátdehydrogenázy (LDH: 6,9 µkat/l), bez známek hemolýzy, kreatinin 134 µmol/l. Bylo doplněno CT vyšetření trupu s nálezem hepatosplenomegalie a bulky lymfadenopatie v oblasti retroperitonea a mezenteria (o velikosti 155 × 86 mm), dilatace dutého systému ledviny a proximálního ureteru vpravo (viz obr. 2). V rámci vyšetření prognostických faktorů byla nově nalezena minoritní mutace TP53 (VAF 4,3 %). Pacient byl nadále bez komorbidit, bez chronické medikace, indikovali jsme zahájení terapie.
Obr. 2 Nález na CT vyšetření v dubnu 2021
Obr. 3 Doporučení ČSCLL z roku 2021 pro refrakterní/relabující onemocnění
Pacient z nabízených možností preferoval časově omezenou terapii, jeho bratr nebyl HLA shodný. Rozhodli jsme se proto pro terapii v režimu venetoklax + rituximab. Pacient léčbu zahájil v květnu 2021. Vzhledem k vysokému riziku syndromu z nádorového rozpadu (TLS; leukocytóza > 25 × 109/l a lymfatické uzliny > 10 cm) proběhlo zahájení léčby a první eskalace dávky venetoklaxu za hospitalizace. Po zahájení léčby se laboratorně objevily známky TLS, které byly zvládnuty forsírovanou diurézou. Dále již probíhaly eskalace dávky a další terapie bez potíží. Došlo k úplné úpravě renálních funkcí. Kontrolní CT vyšetření bylo bez nálezu patologické lymfadenopatie či hepatosplenomegalie (viz obr. 4).
Obr. 4 Kontrolní CT vyšetření v rámci 2. linie léčby
Léčba 2. linie byla dvakrát komplikována infekcí COVID-19, která si vyžádala její krátkodobé přerušení. Obě infekce měly mírný průběh bez nutnosti oxygenoterapie. Během první v únoru 2022 byl pacient vhledem k rizikovosti časně zaléčen remdesivirem za hospitalizace. Při druhé infekci v srpnu 2022 byl léčen ambulantně molnupiravirem. Následně u něj byla podána sekundární profylaxe tixagevimabem/cilgavimabem.
Po roce terapie kombinací venetoklax + rituximab dosáhl pacient negativity minimální reziduální nemoci (MRD) dle flowcytometrie, která trvá doposud.
Venetoklax je selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu Bcl-2, jehož nadměrná exprese byla prokázána v buňkách chronické lymfocytární leukémie a akutní myeloidní leukémie (AML). Mechanismem účinku je přímá vazba na doménu BH3, což vede k aktivaci kaspázy a programované buněčné smrti.
V léčbě nemocných s relabovanou či refrakterní CLL je venetoklax společně s rituximabem indikován na základě výsledků studie MURANO, kde bylo pozorováno významné prodloužení doby do další progrese a celkového přežití ve srovnání s kombinací rituximab + bendamustin, a to napříč všemi skupinami pacientů nehledě na věk, mutační stav IGHV, deleci 17p a mutaci TP53, počet předchozích linií či velikost nádorové masy. V 1. linii lze aktuálně venetoklax podat v kombinaci s obinutuzumabem či s ibrutinibem, a to u komorbidních nemocných.
Venetoklax v úvodu terapie rychle redukuje objem nádorové masy, což může vést ke vzniku syndromu z nádorového rozpadu. Před zahájením jeho podávání je třeba u všech pacientů posoudit nádorovou zátěž pomocí zobrazovacích vyšetření, zhodnocení krevního obrazu a renálních funkcí. Nejčastějším nežádoucím vedlejším efektem léčby je dle výsledků studie MURANO vznik neutropenie. Přerušení terapie bylo dle této studie nutné u 69 % pacientů, a to nejčastěji právě z důvodu neutropenie (43 %). Dle dlouhodobých výsledků studie nicméně vidíme, že krátkodobé přerušení terapie (medián 9 dní) nemá statisticky významný vliv na celkové přežití. Přibližně u 4 % pacientů došlo k rozvoji febrilní neutropenie. Celkově se závažné infekce objevily zhruba u pětiny účastníků klinického sledování.
Dalším úskalím při podávání venetoklaxu jsou lékové interakce související s jeho metabolizací přes CYP3A a P-glykoprotein. Z tohoto důvodu je nutná úprava dávkování v případě souběžné léčby například azolovými antimykotiky, makrolidy či některými antiepileptiky.
Kombinace venetoklax + rituximab představuje velmi účinnou možnost léčby pro pacienty s refrakterní či relabovanou CLL. Jeho velkou výhodou je časově omezené podávání, kterou značná část pacientů preferuje proti léčbě kontinuální. Výsledky studie MURANO navíc ukazují na přetrvávání léčebné odpovědi i po ukončení terapie, a to i u nemocných s prognosticky nepříznivou chorobou.
Obr. 5 Výsledky studie MURANO po 7 letech sledování
Obr. 6 Kaplanova–Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění (PFS) v závislosti na mutačním stavu IGHV ve studii MURANO
Současná doporučení – update 9/2024 zde.
MUDr. Adéla Prchlíková
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Zdroje:
1. Dreger P., Corradini P., Kimby E. et al.; Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21 (1): 12–17, doi: 10.1038/sj.leu.2404441.
2. Kater A., Harrup R., Kipps T. J. et al. S201: Final 7-year follow up and retreatment substudy analysis of MURANO: venetoclax-rituximab (VenR)-treated patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL). Hemasphere 2023; 7 (Suppl.): e492813f, doi: 10.1097/01.HS9.0000967716.49281.3f.
3. Seymour J. F., Kipps T. J., Eichhorst B. F. et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022; 140 (8): 839–850, doi: 10.1182/blood.2021015014.
4. Špaček M., Šimkovič M., Pospíšilová Š. a kol. Chronická lymfocytární leukémie (verze 01-2024). In: Červená kniha – Léčebné postupy v hematologii. Česká hematologická společnost ČLS JEP, září 2024. Dostupné na: www.hematology.cz/wp-content/uploads/2024/09/07-Chronicka_lymfocytarni_leukemie-verze-01-2024.pdf
