Vzhledem ke svému mechanismu účinku − inhibici antiapoptotického proteinu BCL-2 − je venetoklax účinný v léčbě CLL a některých dalších hematologických malignit s vysokou mírou dysregulace dráhy programované buněčné smrti. V České republice je venetoklax schválen v kombinaci s rituximabem pro léčbu CLL u pacientů, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu. Monoterapie venetoklaxem je schválena u pacientů s CLL se známou delecí 17p nebo mutací genu TP53, pro něž není vhodná terapie cílená na receptor B lymfocytů (BCR) nebo u nich tato léčba selhala. Dále je venetoklax schválen pro léčbu pacientů s CLL bez prokázané delece 17p nebo mutace TP53, kteří neodpověděli na chemoimunoterapii ani na léčbu cílenou na BCR.
Většina dat ohledně účinnosti a bezpečnosti venetoklaxu pochází z klinických studií. Cílem prezentované kohortové studie bylo srovnání prognostických faktorů a charakteristik nemoci u pacientů léčených venetoklaxem v reálné klinické praxi ve Spojených státech amerických s daty z doposud publikovaných klinických studií.
Do retrospektivní kohortové studie bylo zahrnuto 141 pacientů s CLL, kteří byli léčeni venetoklaxem v 19 onkologických centrech v USA. Medián věku pacientů v době stanovení diagnózy činil 59 let (rozsah 30−88 let), medián věku v době zahájení terapie venetoklaxem dosahoval 67 let (rozsah 37−91 let). S výjimkou 2 pacientů se ve všech případech jednalo o nemocné s relabující/refrakterní CLL. U většiny pacientů se vyskytoval minimálně jeden z tradičních nepříznivých prognostických faktorů.
Primárním sledovaným parametrem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS − progression free survival), sekundárními parametry byly celková doba přežití (OS − overall survival), dávkování a schéma eskalace dávky a toxicita venetoklaxu, výskyt syndromu nádorového rozpadu (TLS − tumor lysis syndrome), celková četnost odpovědí na léčbu (ORR − overall response rate) a důvody pro přerušení léčby venetoklaxem. Výsledky byly stratifikovány podle prognostických faktorů nemoci (přítomnost delece 17p, komplexní karyotyp, monoterapie venetoklaxem vs. kombinační léčba).
Medián počtu terapií před zahájením léčby venetoklaxem byl 3 (rozsah 0−11). 18,4 % pacientů dostávalo venetoklax v kombinaci, nejčastěji s ibrutinibem, obinutuzumabem a rituximabem. Téměř 89 % pacientů bylo před zahájením léčby venetoklaxem léčeno inhibitorem BCR, 82 % pacientů dostávalo ibrutinib.
Pro prevenci TLS dostávalo 93 % nemocných alopurinol, 92 % fyziologický roztok a 45 % rasburikázu. Eskalace dávky venetoklaxu do maxima 400 mg/den bylo dosaženo u 85 % pacientů.
Z nežádoucích příhod se u 47,4 % nemocných vyskytla neutropenie, u 36 % trombocytopenie, u 13,4 % TLS, u 11,6 % byla zaznamenána febrilní neutropenie a u 7,3 % pacientů se projevil průjem.
ORR v této analýze činila 72,1 %, z toho u 19,4 % pacientů bylo dosaženo kompletní remise. Medián doby sledování činil 7 měsíců, na základě těchto dat proto nebylo možné zhodnotit PFS a OS této kohorty. 41 (29 %) pacientů léčbu venetoklaxem přerušilo a 24 z nich dostávalo následně jinou léčbu, nejčastěji ibrutinib.
V doposud největší kohortové studii s pacienty trpícími CLL a léčenými venetoklaxem v reálné klinické praxi byla celková četnost terapeutické odpovědí (72,1 %) srovnatelná s daty z publikovaných klinických studií. Srovnatelná byla rovněž pozorovaná toxicita venetoklaxu, nejčastěji hematologická. Většina pacientů však tolerovala i maximální dávky venetoklaxu a jeho aktivita byla pozorována rovněž u nemocných s prokázanou mutací podmiňující rezistenci vůči ibrutinibu. Nejčastějším důvodem přerušení léčby venetoklaxem byla progrese onemocnění. Data z této analýzy dále ukazují, že v klinické praxi neexistuje konsenzus ohledně výběru vhodné terapeutické linie následující po selhání léčby venetoklaxem.
Ještě méně dat je k dispozici ohledně ideálního postupu v sekvenční léčbě po přerušení léčby venetoklaxem. Ve sledované kohortě pacientů s CLL bylo 6 pacientů léčeno inhibitorem Brutonovy kinázy jako léčbou první volby po selhání terapie venetoklaxem (žádný z těchto 6 pacientů nebyl dříve léčen ibrutinibem). U 5 z 6 těchto pacientů (83 %) bylo dosaženo parciální odpovědi na léčbu inhibitorem Brutonovy kinázy.
Prezentovaná studie přináší data o výběru sekvenční terapie u doposud největší publikované skupiny (n = 24) pacientů s CLL, u kterých došlo k selhání léčby venetoklaxem. Tito nemocní jsou reprezentativním vzorkem pacientské populace léčené venetoklaxem ve Spojených státech amerických: měli diagnostikovánu relabující/refrakterní CLL a 89 % z nich bylo před zahájením léčby venetoklaxem léčeno inhibitorem Brutonovy kinázy, nejčastěji ibrutinibem. Po selhání léčby venetoklaxem byl nejčastější další volbou terapie ibrutinib.
(alz)
Zdroje:
