U CLL se s přibývajícími poznatky a pokrokem v oblasti výzkumu od roku 1990 posunuly i terapeutické cíle – zatímco v 90. letech a zkraje nového tisíciletí se jednalo především o mírnění symptomů, v nultých už bylo možné usilovat o zlepšení přežití a od desátých je možné snažit se o zlepšení výsledků u větší části pacientů při redukci toxicity léčby.
Volba terapie u pacientů s CLL se v dnešní době řídí řadou faktorů. Možné a důležité je zohlednit, zda se jedná o 1. linii léčby, nebo o nemocného s relabující/refrakterní (R/R) CLL, dále věk a případné přítomné komorbidity, prognostické i prediktivní faktory, skutečnost, zda se má jednat o terapii kontinuální, nebo časově omezenou, nežádoucí účinky léčby, ale i přání pacienta.
V léčbě CLL se u nás stále používá chemoimunoterapie, a to zejména u mladých pacientů bez komorbidit, pro něž se pro novější typy léčiv zatím nedaří získat úhradu. V předních liniích u nemocných s R/R CLL se používají také ibrutinib, kombinace rituximab/idelalisib a venetoklax, které již také pronikají i do 1. linie léčby CLL. Ibrutinib (ve studiích PCYC 1102 a 1103) prokázal, že je-li podán již v 1. linii léčby CLL, pacienti mají lepší výsledky z hlediska celkového přežití (OS) než při podání až u R/R onemocnění (7leté OS 84 vs. 55 %) (2). V jiné práci bylo na souboru 402 osob doloženo, že pacienti ve věku ≥ 65 let s CLL (n = 201), kteří dostávali v 1. linii léčby ibrutinib, měli po 8 letech míru OS takřka shodnou se svými vrstevníky z obecné populace (n = 201) (3). „Jsou to další z důkazů svědčících pro to, abychom nové léky podávali co nejdříve, pokud možno v 1. linii,“ okomentoval zjištění ze studií profesor Doubek.
Stárnutí populace si vynucuje přehodnocení léčby. Starších pacientů bude přibývat a kolem roku 2050 by tak třetinu nemocných s CLL měly tvořit osoby ve věku ≥ 65 let. „Tato populace má z krevních malignit především CLL, lze tedy očekávat zvýšení incidence – v absolutních číslech – tohoto onemocnění a zcela jistě bude zapotřebí změnit léčebné strategie, aby situace byla kapacitně zvládnutelná,“ doplnil přednášející.
Jako jeden z problémů zmínil fakt, že většina studií 1. linie léčby CLL, včetně klíčových hodnocení fáze III (ILLUMINATE, CLL14, ELEVATE TN, RESONATE-2, Aliance 202), je koncipována zejména pro pacienty ve špatném zdravotním stavu (unfit) a jen minimum (ze studií fáze III ECOG 1912) je zaměřeno na nemocné v dobré kondici (fit). To je důvodem úhrady nových léků v 1. linii jen pro pacienty starší a komorbidní. „Je třeba doufat, že se budou stále více objevovat studie zaměřené na pacienty mladší a bez komorbidit. Některé již probíhají a snad se to odrazí v úhradě,“ podotkl k této situaci autor sdělení.
Značný posun se ukazuje i u výsledků léčby CLL ve věku nad 80 let, je-li vhodně zvolena. Například pacienti léčení chlorambucilem a obinutuzumabem měli ve studii lepší 5leté OS než ti, kteří dostávali chemoimunoterapii (4). Profesor Doubek vyslovil předpoklad, že s novými léky se jejich výsledky ještě zlepší, a konstatoval, že „věk by měl být jedním z důvodů nasazení nových léků“.
Výběr terapie a odpověď na léčbu ovlivňují mimo jiné komorbidity, což se týká více než poloviny pacientů s CLL. Analýza komorbidit, respektive výpočet přežití bez progrese (PFS) u komorbidit se provádí podle parametru CIRS (Cumulative Illness Rating Scale). Například pro kombinaci idelalisib + protilátka anti-CD20 bylo zjištěno, že pacienti s CIRS > 6 mají o něco horší výsledky než ti, kteří mají CIRS ≤ 6 (5). CIRS je tedy další důležitý parametr, který by měl být zohledněn při volbě terapie.
Prognostické a predikční faktory představují stále především cytogenetické změny − delece 17p nebo nález mutace či defekt TP53. Chemoimunoterapie u pacientů s CLL oproti novým léčivům zvyšuje riziko klonální evoluce a v případě relapsu po standardní terapii v 1. i 2. linii dochází k expanzi malignějších klonů, což není tak významně pozorováno u pacientů dostávajících nové látky (6).
Podle aktuálních poznatků jsou důležité rovněž minoritní klony TP53, i na ně by se tedy měl brát ohled při volbě terapie. Pacienti s minoritními klony TP53 sice dosahují lepších výsledků než ti s klony převyšujícími 10 %, ale stále hůře než pacienti bez mutací TP53 (6). Analýza minoritních kmenů tak má význam u všech nemocných s CLL a rovněž by měla hrát roli při výběru strategie léčby.
Co se týká kombinace nových léků, přece jenom se zdá, že například při podávání ibrutinibu s venetoklaxem není zřejmý vliv TP53 na dobu do progrese nemoci.
Registr CLLEAR ukazuje, že časově omezená léčba dosahuje podobných léčebných výsledků jako terapie neomezená (kontinuální), navíc snižuje riziko rozvoje mutací a je prevencí rezistence vůči léčbě nebo její intolerance. Jednalo se o porovnání kontinuálního podávání venetoklaxu a časově omezené terapie kombinací venetoklax/rituximab ve 2. a 3. linii léčby CLL, z něhož nebyl zřejmý zásadní rozdíl v přežití bez progrese i celkovém přežití. Lze tedy shrnout že časově omezená léčba nevykazuje horší výsledky než časově neomezená, navíc ale znamená menší zátěž pro pracoviště poskytující danou terapii.
„Co se týká nových inhibitorů BTK, i zde se setkáváme s tím, že čím déle se daný lék podává, tím častěji dochází k rezistenci a vývoji mutací,“ připojil svou zkušenost přednášející a jako příklad uvedl zanubrutinib. Časově omezená léčba představuje podle zjištění ze studií významný způsob jak zabránit rozvoji rezistence na léčbu u pacientů s CLL. Při výskytu rezistence nebo intolerance je přitom k dispozici řada možností léčby.
Ve výčtu výhod časově omezené terapie (kombinace venetoklax/obinutuzumab a venetoklax/rituximab) profesor Doubek závěrem zmínil časté dosažení negativity minimální reziduální nemoci (MRD). S touto vysokou efektivitou přímo souvisí skutečnost, že po časově omezené terapii není dlouhou dobu nutná další následná terapie. K nejhlubší redukci MRD dochází většinou do 24 měsíců terapie. U časově omezené léčby také nedochází k trvalému přetížení specializovaných center a kumulaci léčených pacientů. Riziko dlouhodobých komplikací je u této terapie celkově nižší než u kontinuální léčby. Naproti tomu u kontinuální terapie autor sdělení zmínil výhodu v možnosti jejího ambulantního podávání.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. Doubek M. Léčba CLL v roce 2023 – fixní vs. kontinuální terapie. Plenární zasedání ČSCLL, Praha, 31. 3. 2023.
2. Byrd J. C., Furman R. R., Coutre S. E. et al. Ibrutinib treatment for first-Line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final analysis of the pivotal phase Ib/II PCYC-1102 study. Clin Cancer Res 2020; 26 (15): 3918−3927, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2856.
3. Ghia P., Owen C., Barrientos J. C. et al. Initiating first-line (1L) ibrutinib (Ibr) in patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) improves overall survival (OS) outcomes to rates approximating an age-matched population of ≥65 years. Blood 2022; 140 (Suppl. 1): ASH abstract 1809.
4. Al-Sawaf O., Bahlo J., Robrecht S. et al. Outcome of patients aged 80 years or older treated for chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2018; 183 (5): 727−735, doi: 10.1111/bjh.15604.
5. Gordon M. J., Huang J., Chan R. J. et al. Medical comorbidities in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with idelalisib: analysis of two large randomised clinical trials. Br J Haematol 2021; 192 (4): 720−728, doi: 10.1111/bjh.16879.
6. Malčíková J., Pavlová S, Kunt Vonková B. et al. Low-burden TP53 mutations in CLL: clinical impact and clonal evolution within the context of different treatment options. Blood 2021; 138 (25): 2670−2685, doi: 10.1182/blood.2020009530.
