Účinnost inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy po terapii venetoklaxem u pacientů s CLL

Úvod

Mezi nejčastěji užívaná cílená léčiva u pacientů s CLL patří inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy ibrutinib a akalabrutinib a inhibitor proteinu BCL-2 venetoklax. Obě skupiny jsou schváleny k užití u pacientů bez předchozí léčby nebo u nemocných s relabovanou/refrakterní CLL, vykazují obdobou účinnost a vysokou míru terapeutické odpovědi i u osob s vysokým cytogenetickým rizikem.

Liší se v profilu toxicity. BTKi jsou spojené se zvýšeným rizikem krvácení a síňových arytmií, zatímco venetoklax může způsobit syndrom nádorového rozpadu (TLS). Pacienti se sníženou funkcí ledvin (CrCl < 80 ml/min) mohou vyžadovat intenzivnější profylaxi a monitorování kvůli snížení rizika TLS při zahájení terapie a ve fázi titrace dávky. Další rozdíl spočívá v délce terapie. Venetoklax je v současnosti možné podávat v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou na pevně stanovenou dobu 12 či 24 měsíců nebo v monoterapii do progrese onemocnění. BTKi je nutné podávat do progrese onemocnění.

Výsledky studie

Zatímco klinické výsledky podávání venetoklaxu po předchozí léčbě BTKi již byly publikovány, opačná sekvence je méně prostudovaná. Důležitou analýzu proto přinesla retrospektivní studie, kterou provedli Mato et al. Vyhodnocena byla data celkem 326 pacientů s CLL, jimž byl podáván venetoklax převážně v monoterapii (73 %). Jednalo se o relativně vysoce rizikovou kohortu pacientů s mediánem 3 terapií před nasazením venetoklaxu a u 53 % z nich byla diagnostikována mutace genu TP53. Před nasazením venetoklaxu užívalo BTKi 60 % nemocných.

Pacienti užívali venetoklax 9 měsíců (medián; nejméně 0,1 měsíce, nejdéle 60 měsíců). Následnou terapii podstoupilo 188 (58 %) pacientů, přičemž nejčastěji se jednalo právě o léčbu ibrutinibem a akalabrutinibem (74 pacientů; 39 %). Celková míra odpovědi na léčbu (ORR) byla významně vyšší u pacientů, kteří dosud BTKi neužívali, v porovnání s těmi, kteří jimi již léčeni byli (84 vs. 54 %; p < 0,001).

Léčebná odpověď na BTKi po venetoklaxu se u pacientů již dříve užívajících BTKi lišila podle toho, zda tuto předchozí léčbu BTKi ukončili z důvodu její intolerance, nebo progrese onemocnění (ORR 70 vs. 50 %). Tomu odpovídal také rozdíl v přežití bez progrese onemocnění u těchto dvou skupin pacientů (medián PFS: nedosažen vs. 4 měsíce).

Závěr

Výsledek je potřeba brát s určitou rezervou kvůli malé velikosti vzorku a krátké době sledování, přesto naznačuje, že léčba inhibitory BTK má dobré výsledky u pacientů bez známek rezistence na BTKi před podáváním venetoklaxu. Nasazení inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy po předchozí terapii venetoklaxem u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií je tak možné a mělo by být dále studováno.

(holi)

Zdroje:
1. Rogers K. A. Collectively answering the venetoclax BTK inhibitor sequencing question in CLL. Clin Cancer Res 2020 Jul 15; 26 (14): 3501–3502, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1035. 
2. Mato A. R., Roeker L. E., Jacobs R. et al. Assessment of the efficacy of therapies following venetoclax discontinuation in CLL reveals BTK inhibition as an effective strategy. Clin Cancer Res 2020 Jul 15; 26 (14): 3589–3596, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3815.