PHD 2024: Dejme pacientům s CLL šanci na období bez léčby

Venetoklax ve světle aktuálních dat

Mezi léčebné možnosti CLL se před několika lety zařadil venetoklax (VEN), který lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími léky. K dispozici jsou 6letá data ze studie CLL14, 3letá data ze studie CLL13 a také ze 7letého sledování ve studii MURANO. Poznatky, jež z nich vyplývají, v úvodu sympozia shrnul MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze.

Ve studii CLL14 kombinace venetoklax + obinutuzumab (VEN + OBI) oproti chlorambucilu + obinutuzumabu (CLB + OBI) v 1. linii léčby vedla k významnému prodloužení doby přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s dosud neléčenou CLL. Léčba VEN + OBI se ukázala jako účinnější z pohledu času do další terapie (TTNT: 65 vs. 37 %) a celkového přežití (OS: 78 vs. 69 %). Velmi podstatné je také, že 78 % pacientů dosáhlo na konci léčby (po 1 roce) v rameni VEN + OBI nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (nMRN). Tito pacienti měli následně delší celkové přežití (OS).

Ve studii CLL13 dosáhlo primárního endpointu nMRN v periferní krvi 86 % nemocných v 1. linii léčených kombinací VEN + OBI oproti 52 % ve skupině s chemoimunoterapií (CIT). Také 3leté výsledky doby přežití bez progrese (PFS) byly výrazně lepší u pacientů léčených kombinací VEN + OBI (88 vs. 76 % ve prospěch VEN + OBI vs. CIT).

Studie MURANO porovnávala léčbu VEN + rituximab (R) vs. bendamustin + R (BR) u pacientů s relapsem CLL po předchozí léčbě. Doba do progrese (PFS) byla výrazně delší v případě kombinace VEN + R (medián PFS 54 vs. 17 měsíců). V případě pacientů s mutací TP53 a/nebo del17p byl medián PFS 45 měsíců, což dokazuje velmi dobrý efekt léčby VEN + R u takto rizikových pacientů. Rovněž 7letý odhad OS byl statisticky významně vyšší u pacientů s VEN + R oproti BR (69 vs. 51 %).

Ve prospěch cílené léčby oproti chemoimunoterapii svědčí i recentní evropská data, z nichž vyplývá, že asi třetina pacientů s CLL léčených chemoimunoterapií (FCR – fludarabin + cyklofosfamid + rituximab) se dožije druhé malignity. Vzhledem k tomu, že CLL se často týká mladších pacientů, je na místě preferovat méně toxické modality, než je režim FCR.

Na podkladě dosavadních dat lze konstatovat, že časově omezená terapie režimy s venetoklaxem umožňuje dosahovat u nemocných s CLL hlubokých odpovědí a dlouhých remisí. Její zásadní výhodou je také dlouhé období bez nutnosti další protinádorové léčby. Opakování terapie venetoklaxem je možné, avšak vhodné skupiny pacientů, kteří by profitovali z této terapie, budou upřesněny až na základě dalších studií. Úhrada cílené léčby pro 1. linii u fit pacientů zatím v Česku není schválena, nicméně se očekává rozšíření úhrady režimů s venetoklaxem právě pro tyto pacienty. Tento krok umožní indikovat již na začátku onemocnění méně zatěžující léčbu a minimalizovat použití chemoterapie.

Pohled lékařů i pacientů na aktuální možnosti léčby CLL

Výsledky dotazníkového šetření zaměřeného na názory pacientů a lékařů ohledně možností moderní terapie CLL představili MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., a MUDr. Dominika Écsiová ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

Cílem průzkumu bylo hlubší pochopení výhod a úskalí různých léčebných přístupů. Šetření se zaměřilo na porovnání časově omezené léčby s inhibitory Bcl-2 (venetoklaxem) s kontinuální terapií inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi). V souboru dotazovaných pacientů bylo 54 léčeno kontinuální terapií BTKi ibrutinibem a akalabrutinibem, 51 režimem s VEN s fixní délkou terapie a 9 pacientů režimem s VEN podávaným kontinuálním způsobem v rámci statusu VILP.

Z šetření pacientů vyplynulo, že 90 % pacientů ví, jakou má léčbu, 28 % se orientuje i v jiných možnostech terapie a 100 % uvedlo, že s nimi lékař jejich léčbu dostatečně diskutoval. Co se týká aspektů, které pacienti pokládají v léčbě za nejdůležitější, pak pro 83 % je to doba, po kterou léčba pomáhá zastavit postup nemoci. Možnost opakování stejné léčby, pokud by to bylo nezbytné, považuje za důležitou 73 %, bezpečnost léčby je zásadní pro 86 %, účinnost pro 83 % a kvalita života během léčby a po ní pro 86 % dotázaných. Zkušenosti lékaře s daným typem léčby hodnotilo jako nejdůležitější 96 % nemocných.

Průzkum dále ukázal, že pokud by si nemocný mohl vybrat mezi kontinuální a fixní délkou terapie, 65 % by si vybralo režim, kterým je léčen, ale 35 % by raději dostalo jiný typ léčby. Zde bylo zajímavé, že tato informace byla nezávislá na typu léčby, kterou pacient měl. U fixní délky terapie se nemocní nejvíc těší na období po skončení léčby z důvodu lékových prázdnin. Pro pacienty byl při terapii režimem s VEN nejnáročnější začátek léčby, dále hospitalizace a časová náročnost při kontrolách. Pozitivním zjištěním bylo, že ve výběru léčebné modality většina pacientů důvěřuje názoru svého lékaře.

Svůj pohled na terapii nemocných s CLL dále anonymně poskytlo 22 lékařů z hematologických center. Šetření ukázalo, že fixní délku s inhibitory Bcl-2 (VEN) preferuje 95 % z nich. Důvody, proč lékaři upřednostňují časově omezenou léčbu, zahrnují fixní délku terapie, lékové prázdniny, možnost opětovného použití terapeutika, méně nežádoucích účinků, dosažení nedetekovatelné MRN a snížení rizika klonální evoluce. Někteří uváděli, že nelze jednoznačně odpovědět a rozhodují se individuálně dle situace a konkrétního pacienta. Možnost předání pacienta do spádové hematologické ambulance lékaři překvapivě považovali za nevýznamný aspekt, stejně jako snížení celkové finanční nákladnosti terapie. Naopak důležitým aspektem při rozhodování o terapii byla pro lékaře přítomnost rizikového genetického profilu (např. mutace TP53) u pacienta.

Pacient s CLL ve 2. linii terapie

Zkušenosti s léčbou CLL v různých liniích na podkladě analýzy dat z registru CLLEAR prezentoval prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.

Moderní cílená léčba přináší oproti jiným modalitám různé benefity. Například chemoimunoterapie je spojená s vysokým rizikem klonální expanze, akumulací prognosticky nepříznivých aberací a rozvojem dalších malignit. Cílenou terapii lze podávat kontinuálně nebo v rámci časově omezené léčby, která je nyní preferována. Nevýhodou kontinuálního podávání je mimo jiné vznik rezistence.

Léčbě relabující/refrakterní (R/R) CLL se věnovalo několik studií zaměřených na účinek venetoklaxu a jeho kombinací s ostatními léčivy (viz výše). K dispozici jsou také výsledky recentní analýzy dat 973 nemocných s CLL z registru CLLEAR. Z celkového počtu bylo ve 2. linii 831 léčeno BTKi (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) a 142 režimem VEN + R. Jednalo se o homogenní skupiny pacientů s výjimkou odlišného zastoupení genetické aberace del17p a mutace TP53 v jednotlivých skupinách. Srovnání léčebných odpovědí ukázalo lepší výsledky v dosažení kompletních remisí (CR + CRi) režimem VEN + R (50 %) vs. BTKi (13 %). Celková léčebná odpověď (ORR) byla srovnatelná v obou skupinách. Negativita MRN byla zjištěna u 36 % pacientů s BTKi oproti 70 % v rameni VEN + R. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Doba do progrese (PFS) byla delší ve skupině léčené VEN + R (46 vs. 34 měsíců oproti skupině s BTKi). Podobně vycházel lépe čas do další terapie (TTNT) (42 měsíců u VEN + R vs. 33 měsíců u BTKi) a celkové přežití (OS: 179 měsíců u VEN + R vs. 127 měsíců u BTKi). U defektu TP53 měla léčba v obou skupinách srovnatelný účinek. Nová data ze studie MURANO navíc ukazují, že léčba VEN + R v další linii je vhodná i po progresi na předešlé terapii VEN + R.

Závěrem lze shrnout, že léčba režimem VEN + R v praxi často dosahuje negativity MRN, což přináší hluboké odpovědi s vysokým podílem kompletních remisí (CR + CRi). PFS a odhadované OS jsou ve 2. linii terapie CLL srovnatelné s léčbou BTKi, snížená účinnost u nemocných s defektem TP53 nebyla u VEN + R prokázána. Režim lze použít i jako tzv. retreatment pro léčbu relapsu po předešlém VEN + R.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz